[发明专利]一种伊曲康唑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种伊曲康唑制剂的制备方法，包括以下具体步骤：将伊曲康唑溶于醇性溶剂中，将环糊精与水配成溶液，然后将伊曲康唑溶液倒入环糊精水溶液中，形成环糊精包合伊曲康唑的包合物，作为粘合剂；将填充剂和崩解剂充分混匀，加入所述粘合剂经湿法制粒得到颗粒；将所得颗粒于55℃至65℃干燥至水份小于3.0%后整粒。本发明的伊曲康唑制剂的制备方法能有效提高伊曲康唑的溶解度和溶出度，工艺过程简洁，有利于环保。

技术领域

本发明涉及一种伊曲康唑制剂的制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

伊曲康唑（Itraconazole）为新一代三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制其麦角甾醇合成。本品对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效。主要应用于深部真菌所引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病等。也可用于念珠菌病和曲菌病。

伊曲康唑口服给药的生物利用度低，因其在水中的溶解度不到1ug/ml，pKa值为3.7，因此在胃液中仍保持未解离的状态。其口服生物利用度个体内和个体间有很大的差异，此外还取决于摄入的食物等因素。

为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，从而提高其生物利用度，已经有多种技术和公开专利。国际专利WO94/05263公开了一种包衣小丸，其将伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷和温水乙醇溶液中，通过流化床将溶液喷在600～700微米的糖丸上，真空干燥后再用聚乙二醇的二氯甲烷溶液包衣后，将小丸装入硬胶囊。工艺中多次用到有毒有害的二氯甲烷，而且需要用到昂贵的流化床设备，还需要防爆。有报道称，该胶囊的绝对生物利用度约为30%，而且不稳定，个体内和个体间有很大的差异，还收饮食的影响。

中国专利文献CN1086579C（申请号：94193602.3）公开了一种用羟丙基倍他环糊精做增溶剂配制的伊曲康唑溶液。口服液中采用了40～60%的羟丙基倍他环糊精，即伊曲康唑与羟丙基倍他环糊精的比例高达1∶40～1∶60。由于成本羟丙基倍他环糊精的价格比较高，因此口服液的成本也十分昂贵；而且产品的稳定性较差，需要充氮气保存；此外，其口感也不太好，需要加入樱桃味香精掩味。

中国专利文献CN1285590C（申请号：200410016484.5）公开了一种伊曲康唑盐酸盐及其口服固体组合物，该专利技术通过在伊曲康唑溶液的有机溶剂（丙酮）中通入氯化氢气体使其成盐酸盐后与环糊精混合。该方法先通过反应将伊曲康唑制成盐酸盐，不仅用到大量的有机溶剂丙酮、乙醇和刺激性强的氯化氢气体，而且制备的时间长，需要冷却，过滤，冲洗，烘干等步骤。虽然提高溶解度和溶出度，但还要涉及到伊曲康唑的反应率和利用率，用到和有机溶剂丙酮等，过程周期长，既不利于环保，实现大生产也有难度。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能有效提高伊曲康唑的溶解度和溶出度，工艺过程简洁，有利于环保的伊曲康唑制剂的制备方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种伊曲康唑制剂的制备方法，包括以下具体步骤：

A．将伊曲康唑溶于醇性溶剂中，将环糊精与水配成溶液，然后将伊曲康唑溶液倒入环糊精水溶液中，形成环糊精包合伊曲康唑的包合物，作为粘合剂；

B．将填充剂和崩解剂充分混匀，加入所述粘合剂经湿法制粒得到颗粒；

C．将所得颗粒于55℃至65℃干燥至水份小于3.0%后整粒。

上述伊曲康唑与环糊精的质量比为1∶5至5∶1。

上述伊曲康唑与环糊精的质量比为1∶2至2∶1。