[发明专利]生物制剂配方优化和工艺优化的方法和系统

权利要求书

1.一种能够同步实现生物制剂配方优化和工艺优化的方法，包括

模拟实际生产中的生物制剂冻融情况，其包括对一种或多种冻融过程中生物制剂温度变化的模拟，优选地，还包括对一种或多种冻融过程中生物制剂冷冻浓缩现象的模拟；

对一种或多种生物制剂的稳定性指标进行监测；以及

根据所述稳定性指标的检测结果筛选或调整冻融参数和/或生物制剂的配方参数；

例如，所述生物制剂稳定性指标选自以下所述一项或多项：外观、浓度、pH值、纯度、活性、色谱(例如分子大小凝胶排阻色谱、疏水性相互作用色谱、反相色谱)结果、电泳(例如毛细管等点聚焦、十二烷基硫酸钠毛细管电泳)结果、酶联免疫吸附检测结果、动态光散射仪检测结果、静态散射仪检测结果、差量扫描热量分析仪检测结果、吸收光谱检测结果、荧光光谱检测结果、圆二色性光谱检测结果；

例如，所述配方参数选自以下所述一项或多项：生物制品浓度、缓冲体系种类、缓冲体系浓度、辅料种类、辅料浓度、表面活性剂种类、表面活性剂浓度；

例如，所述冻融参数选自以下所述一项或多项：冷冻初始温度、化冻初始温度、冷冻降温速率、化冻升温速率、冷冻终止温度、化冻终止温度、冻融循环次数、化冻环境温度、化冻过程的搅拌参数、模拟液中生物制品的浓度或浓缩倍数。

2.如权利要求1所述的方法，其中，对冻融过程中生物制剂温度变化的模拟具有一项或多项以下特征：

采用模拟液且模拟液体积等于或小于实际生产中生物制剂的实际储运体积；优选小于实际储运体积；例如1mL～4L、1mL～500mL、1mL～10mL、10mL～100mL、100mL～500mL；

采用程序控制的冻融过程；优选采用程序控温仪来实现程序控制的冻融过程；

所述程序控制的冻融过程包括对一项或多项下述冻融参数的设定和/或调整：冷冻初始温度、化冻初始温度、冷冻降温速率、化冻升温速率、冷冻终止温度、化冻终止温度、冻融循环次数、化冻环境温度、化冻过程的搅拌参数；

所述程序控制的冻融过程中，升温速率或降温速率或以上两者是恒速的或是多阶段变速的；例如2～5阶段变速的升温或降温。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于以下一项或多项：

所述冷冻初始温度为：0～40℃，优选2～25℃或5～20℃；

所述冷冻降温速率为：0.01～40℃/min，优选0.1～5℃/min或1～2℃/min；

所述冷冻终止温度为：-100～0℃，优选-80～-20℃或-40～-20℃；

所述化冻初始温度为：-100～0℃，优选-80～-20℃或-40～-20℃；

所述化冻升温速率为：0.01～20℃/min，优选0.1～5℃/min或0.3～1℃/min；

所述化冻终止温度为：0～40℃，优选2～25℃或5～20℃；

所述的冻融循环次数为：1～10次，优选1～5次，例如1、2、3、4或5次；

所述模拟液中生物制品的浓缩倍数为0～20倍、或1～20倍、或2～15倍、或5～10倍；和/或所述模拟液中生物制品的浓度为0.1～200mg/mL，更优选2～100mg/mL，又例如25～50mg/mL。

4.一种能够同步实现生物制剂配方优化和工艺优化的系统，所述系统包括

一种模拟实际生产中生物制剂冻融情况的冻融缩小模型，所述冻融缩小模型包括能够模拟一种或多种冻融过程中生物制剂温度变化的模型，优选地，还可以包括能够模拟一种或多种冻融过程中生物制剂冷冻浓缩现象的模型；优选地，模拟冻融过程中生物制剂温度变化的模型是程序控制的冻融过程模型，优选地是基于程序控温仪的程序控制的冻融过程模型；

对一种或多种生物制剂稳定性指标进行监测的模型；以及

根据所述稳定性指标的检测结果筛选或调整生物制剂配方参数的模型和/或根据所述稳定性指标的检测结果对冻融参数进行筛选或调整的模型。

5.一种模拟实际生产中生物制剂冻融情况的方法，包括对一种或多种冻融过程中生物制剂温度变化的模拟，优选地，还包括对一种或多种冻融过程中生物制剂冷冻浓缩现象的模拟。