[发明专利]生物制剂配方优化和工艺优化的方法和系统

说明书

本申请公开了生物制剂配方优化和工艺优化的方法。具体来说，本申请公开了一种能够同步实现生物制剂配方优化和工艺优化的方法和系统，包括模拟实际生产中生物制剂冻融情况的方法和模型。

技术领域

本申请属于生物医药技术领域，具体涉及生物制剂配方优化和工艺优化的方法和系统。本申请还涉及将上述方法应用于单克隆抗体配方的开发和工艺指导。

技术背景

生物医药技术是当今医药工艺发展的核心力量。以单克隆抗体类药物为典型代表的生物制品是治疗恶性肿瘤、自身免疫病以及阿尔兹海默等疾病的重要药物种类。

对于包含或由生物制品构成的生物制剂，无论是溶液状态还是干粉状态，其稳定性问题都是制剂与工艺开发中面临的巨大挑战。影响生物制品稳定性的因素包括：高温、冻融、振摇、光照、pH变化等。

冻融是生物制剂在实际生产中常见的操作单元。由于生物制剂的生产是一个昂贵的过程，为了优化产能利用率，通常会选择将生物制品原液生产与产品灌装分离开来，即：先将大量生物制品原液冷冻起来，再根据市场需求量将原液化冻并转化成最终制剂的产品。此外，不同生产或灌装厂之间运输的生物制品液通常处于冷冻状态，以避免实际运输中振摇造成的不利影响。

冷冻在生物制剂的长期储存和运输过程中发挥着重要作用，但冷冻和化冻过程本身也会给生物药物带来不可避免的不稳定性影响，例如引起蛋白质的降解或聚集。冻融过程中的常见的不稳定因素包括：冷变性、冷冻浓缩、pH变化以及冷冻过程中冰晶形成所带来的大量冰-水界面。通常，糖、多元醇、氨基酸以及表面活性剂等稳定剂可以在一定程度上提高生物药物在冻融过程中的稳定性。

降温速率和升温速率是影响生物制剂冻融稳定性的重要参数。通常，生物药物在较快的冷却速率下，会产生更高程度的过冷却现象，伴随着大量的细小冰晶以及较大的冰-水界面面积。因此，对于一些对界面非常敏感的生物制剂，较慢的冷却速率可以减少界面对于生物制剂的破坏作用，然而较慢的冷却速率意味着生物药物将会在冰-水界面以及冷冻浓缩状态下持续较长时间。相反，快速冷却虽然会产生大量的冰-水界面，但是能够使生物药物快速地跨过冷冻浓缩状态，通过最大浓缩浓度下的玻璃态转变到达稳定的玻璃态。此外，化冻过程中的升温速率直接影响了生物制剂在冷冻浓缩等一系列不稳定因素中的持续时间。综上，冰-水界面和冷冻浓缩是冻融过程中破坏生物制剂稳定性的两大重要因素，而为特定的生物制剂探索适宜的冷却和升温速率是平衡以上两种不稳定因素的重要策略。除了冻融速率的影响以外，冻融过程中的不稳定因素对生物制剂的破坏具有累积效应，所以生物药物的不稳定性通常会随着冻融次数增加而更加显著。

生物药物的冻融过程会随着着装量体积的增大变得更为复杂，比如系统的冻结速率与冷却速率有关，但冻结速率会随着冻结冰晶厚度的增加而减小，这种效应会随着体系体积增大更加明显。与小体积冻融相比，大体积冻融体系通常伴随着更明显的温度梯度分布以及冷冻浓缩现象(亦称“溶质迁移浓缩现象”)。冷冻界面随着体系的温度梯度的分布逐渐从外向内迁移，体系内部的生物制剂通常具有更慢的降温速率和更高的溶质浓度。然而，大多数文献报道中的实验室冻融研究都是毫升规模，这与生物制剂的实际操作中以升为规模的大体积冻融情况存在显著的差异。常规的小体积冻融试验不能真实地模拟出大体积冻融中的温度变化情况和溶质迁移浓缩现象，因此在在制剂配方筛选和工艺指导上有较大的局限性。

综上，生物制剂的冻融体积在很大程度上决定了生物制剂的冻融过程及其在冻融期间经历的不稳定性因素的影响。在制剂开发的早期阶段很难获得大体积的生物制剂材料，而常规的小体积冻融试验又无法真实地模拟实际生产中大体积药液在冻融操作单元的真实情况。因此，生物医药领域迫切需要生物制剂配方筛选和工艺优化的新方法。

发明内容