[发明专利]一种吡喹酮的合成方法

说明书

本发明提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法包括以下步骤：(1)β‑苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮。本发明所述方法成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免反应过程大量有机溶剂的使用，绿色环保，安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种吡喹酮的合成方法。

背景技术

吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。

长期以来，德国拜耳公司以异喹啉等为原料的老工艺生产制备吡喹酮，该工艺步骤较长，有7-8步反应，收率较低，仅为15％左右；生产中要用到氰化物、重金属等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。

现有技术以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇等为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮，但该方法中主要原料氨基乙酰卤盐酸盐极不稳定，实际操作中较难获得；氯乙醛缩二甲醇反应活性较大，会引起较多副反应，这些都不利于工业化生产；CN103739601A公开了一种制备吡喹酮的方法，CN106866663A公开了一种吡喹酮合成的工艺方法，二者均采用一锅法(one-pot reaction，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离纯化操作，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利)来制备吡喹酮，其中公开了反应溶剂为二氯甲烷，产品纯化析晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮中的一种。

现有吡喹酮制备工艺，在制备过程中存在反应步骤多、试剂昂贵、生产过程复杂、产物分离困难、合成过程对人体危害较大以及三废量大对环境影响严重等等问题。反应过程均涉及一种或多种有机溶剂使用，均需要回收有机溶剂，不可避免地增加物料成本及环保成本，从而受到生产成本高、三废治理难等因素的制约，产品市场竞争力相对较弱。

现有吡喹酮制备工艺，环保处理成本高，没有配套的环保处理设施，或环保处理能力与产生的废水不匹配，就会制约吡喹酮的工业化大生产。

因此，在本领域中期望开发一种制备方法简单、三废少、成本低的更为环保的吡喹酮制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免反应过程大量有机溶剂的使用，绿色环保，安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法包括以下步骤：

(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，反应式如下：

(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮，反应式如下：

在本发明中，制备吡喹酮，采用水作溶剂介质，反应条件温和，操作方法简单可控，反应过程避免了大量有机溶剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。