[发明专利]莫西沙星中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种莫西沙星中间体的制备方法。本发明提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式III所示的化合物，即可。该方法操作简单、手性选择性高、工艺简单、产率较高且纯度较高。

技术领域

本发明涉及一种莫西沙星中间体的制备方法。

背景技术

莫西沙星属第四代喹诺酮类抗菌药物，是新一代抗菌谱广的抗生素。该品对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性，特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强大。临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。莫西沙星的特点是几乎没有光敏反应，具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，是治疗呼吸道感染较好的药物。

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷是莫西沙星的中间体，目前工业化的路线以2，3-吡啶二甲酸为原料(中国医药工业2004，35，129)，经过高压氢化吡啶，四氢铝锂还原酰亚胺以及拆分，工艺流程复杂，异构体的消旋再利用也表明该路线不经济也不环保。

专利US5703244报道了以sharpless不对称环氧化构建手性中心，然后经过两步反应得到吡咯环，然后再经过一系列转化，12步反应后得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。该路线太长，工业化价值不高。

中国专利CN201110312411报道了另外一种手性合成路线，以4-取代的-3-吡咯烷酮为原料，通过手性苯乙胺诱导构建手性中心，然后通过转化得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。该路线起始原料的合成也不容易，手性诱导的效果也不是很好，还需要后续的结晶等进一步纯化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有的莫西沙星中间体的制备方法手性选择较低、工艺流程复杂、产率低的缺陷，而提供了一种新的莫西沙星中间体的制备方法。本发明的莫西沙星中间体的制备方法操作简单、手性选择性高、工艺简单、产率较高且纯度较高。

本发明提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式III所示的化合物，即可；

在所述的环合反应中，所述的溶剂可为本领域该类环合反应的常规溶剂，较佳地，所述的溶剂为醚类溶剂(例如四氢呋喃)。

在所述的环合反应中，所述的碱可为有机胺的碱金属盐，所述的有机胺的碱金属盐中的有机胺可为二甲胺、二乙胺或二异丙基胺，所述的碱金属可为锂、钠或钾；较佳地，所述的碱为二异丙基胺基锂。

在所述的环合反应中，所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可本领域该类环合反应的常规摩尔比，较佳地，所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1～1.5:1(例如1:1)。

在一个实施方案中，在所述的环合反应中，其包含如下步骤：所述的碱加入所述的溶剂和所述的如式II所述的化合物中；所述的碱可以滴加方式加入所述的溶剂和所述的如式II所述的化合物中；所述的碱可溶于醚类溶剂(例如四氢呋喃)中加入所述的溶剂和所述的如式II所述的化合物中；所述的碱的加入所述的溶剂和所述的如式II所述的化合物中的温度可为-60℃～-80℃(例如-70℃)。

在所述的环合反应中，所述的环合反应的温度可为本领域该类环合反应的常规温度，较佳地，所述的反应温度为-80℃～30℃。