[发明专利]一种硫酸异帕米星的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸异帕米星的制备方法：以庆大霉素B为原料，经过硼试剂对其中一些特定位置的羟基或氨基进行保护，使其不参与于(S)-异丝氨酸的接枝反应，得到中间体(Ⅲ)，再与含有(S)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的侧链活性酯中间体(Ⅱ)反应得到中间体(Ⅳ)，然后用硫酸水解后得到硫酸异帕米星；其特征在于，其制备方法包括如下步骤：

步骤1：在N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺基-(S)异丝氨酸反应制备侧链活性酯中间体(Ⅱ)；所述中间体(II)的化学结构式为:

步骤2：以庆大霉素B为原始原料，加入一定量的溶剂，与硼试剂及多羟基化合物在碱性条件下共同反应对其中需要排除反应的羟基或氨基进行保护，得到中间体(Ⅲ)；所述多羟基化合物为甘油、二聚甘油、三聚甘油和乙二醇中的任意一种，所述的硼试剂为硼酸或硼砂，所述中间体(III)的化学结构式为:

步骤3：中间体(Ⅲ)再与含有(S)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的侧链活性酯中间体(Ⅱ)进行反应，形成受硼酸酯衍生物保护的中间体(Ⅳ)；所述中间体(IV)的化学结构式为：

步骤4：中间体(Ⅳ)再经过脱保护试剂硫酸酸化得硫酸异帕米星(I)粗品，经过多次重结晶得到精品。

2.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的(S)-异丝氨酸与邻苯二甲酸酐、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1:1-1:2:2。

3.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤1中反应的温度为50-120℃，反应的时间为3-5h。

4.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，所述多羟基化合物相对于庆大霉素B的质量份数为10％-50％。

5.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的庆大霉素B与硼试剂的摩尔比为1:4-1:10。

6.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤2中反应的温度在30-65℃下进行，反应的时间为3-10h。

7.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤2中的溶剂为水，加入10％氢氧化钠调节pH＝7.5-10的溶液。

8.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的中间体(Ⅲ)与含有(S)-异丝氨酸的侧链活性酯中间体(Ⅱ)的摩尔比为1:2-1:10。

9.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤3中反应的温度在35-60℃下进行，反应的时间为10-24h。

10.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤4中的反应温度在40-70℃，反应的时间在2-6h。

11.根据权利要求1所述硫酸异帕米星的制备方法，其特征在于，步骤4中的脱保护试剂是1-10％的稀硫酸。