[发明专利]一种硫酸异帕米星的制备方法

说明书

本发明公开了以庆大霉素B为原料，经过硼试剂对其中一些需要排除反应的羟基或氨基进行保护，使其不参与于(S)‑异丝氨酸的接枝反应，得到中间体(Ⅲ)，再与含有(S)‑异丝氨酸的侧链活性酯中间体(Ⅱ)反应得到中间体(Ⅳ)，其结构如如图1所示，然后用硫酸水解后得到硫酸异帕米星；本发明的合成方法更加简便，利于操作，产品产率较高，提高工业生产效率。

技术领域

本发明涉及化合物合成及纯化技术领域，尤其涉及一种硫酸异帕米星的制备方法。

背景技术

异帕米星(isepamicin)为一种新的半合成氨基糖昔(昔名氨基糖苷)类抗生素，是在庆大霉素B(gentamiein B)结构中的氨基上引入(S)-异丝氨酸所得，临床所用为其硫酸盐(商品名:依克沙)。它主要是过与30S核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成静止期而起到杀菌作用。

异帕米星对大多数肠杆菌科细菌、假单胞菌属、不动杆菌属等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌等具有良好抗菌作用。该药对于粘质沙雷菌、产气杆菌、阴沟杆菌和肺炎克雷伯菌的抗菌作用明显优于阿米卡星，对假单胞菌属，不动杆菌属及金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌作用与阿米卡星相当或略优，且有良好的抗生素后效应(postanitibotic effect,PAE)。其中最主要的特点是对细菌产生的多种钝化酶表现稳定，因此耐药菌株较少，对其他氨基糖苷类耐药者对该药仍可敏感。

过去的氨基糖苷类抗生素由于耐药和毒副作用的原因，在临床应用已呈下降趋势，第一代此类抗生素已逐步退出一线用药，异帕米星保持和加强了过去氨基糖苷类抗生素的优势并减少其毒副作用，具有强效杀菌活性、耐药性低、毒副作用小及良好的抗生素后效应等优势，对相应的病原菌所致的下呼吸道感染，如支气管炎、支气管扩张感染和医院内获得性肺炎等，可有90％左右的疗效，已成为新一代有效的抗菌良药，在国内外广泛应用于各类细菌感染治疗。

目前合成异帕米星及其盐的方法有很多，如庆大霉素B经2-甲酰巯基苯并噻唑保护后连上(S)-异丝氨酸(CN 101469007A)，庆大霉素B经三甲基硅乙氧羰基氯保护后连上(S)-异丝氨酸(CN 105254688A)和庆大霉素B与无极锌离子螯和后酰胺化再连上(S)-异丝氨酸(CN 102093444)等等都具有产率不高，操作复杂，原料昂贵的缺点，本发明旨在提出一种新的合成方法，提高硫酸异帕米星的收率与纯度。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种硫酸异帕米星的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种硫酸异帕米星的制备方法：以庆大霉素B为原料，经过硼试剂对其中一些需要排除反应的羟基或氨基进行保护，使其不参与于(S)-异丝氨酸的接枝反应，得到中间体(Ⅲ)，再与含有(S)-异丝氨酸和和邻苯二甲酸酐的侧链活性酯中间体(Ⅱ)反应得到中间体(Ⅳ)，其结构如如图1所示，然后用硫酸水解后得到硫酸异帕米星；其特征在于，包括如下制备方法步骤：

步骤1：在N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺基-(S)异丝氨酸反应制备侧链活性酯中间体(Ⅱ)；所述中间体(II)的化学结构式为:

步骤2：以庆大霉素B为原始原料，加入一定量的溶剂，与硼试剂及多羟基化合物在碱性条件下共同反应对其中需要排除反应的羟基或氨基进行保护，得到中间体(Ⅲ)；所述多羟基化合物为甘油、二聚甘油、三聚甘油和乙二醇中的任意一种，所述的硼试剂为硼酸或硼砂，所述中间体(III)的化学结构式为:

步骤3：中间体(Ⅲ)再与含有(S)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的侧链活性酯中间体(Ⅱ)进行反应，形成受硼酸酯衍生物保护的中间体(Ⅳ)；所述中间体(IV)的化学结构式为：

步骤4：中间体(Ⅳ)再经过脱保护试剂硫酸酸化得硫酸异帕米星(I)粗品，经过多次重结晶得到精品。