[发明专利]苯酞二聚体在制备舒张血管药物中的用途

说明书

本发明的目的在于提供一种苯酞二聚体化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备舒张血管药物中的用途。苯酞二聚体化合物由两个苯酞单体通过【2+2】环加成而成，形成的苯酞二聚体中包括1个或2个螺原子，其中苯酞单体选自如下结构。本发明化合物舒张血管活性优良，优于单苯酞化合物，本发明化合物通过拮抗Cav1.2受体作用而发挥血管舒张作用，这为临床上筛选和/或制备舒张血管药物提供了一种新的选择，同时也为新型钙拮抗剂药物设计提供了新的分子模板，临床应用前景优良。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及苯酞二聚体在制备舒张血管药物中的用途。

背景技术

心血管疾病(Cardiovascular Disease)是目前全球发病率和死亡率最高的疾病，严重影响患者的生活质量，并造成巨大的经济和社会负担。该疾病是一种心脏和血管性疾患，泛指由于高脂血症、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，它包括冠心病、心肌梗死以及脑血管痉挛等多种疾病。

随着心血管疾病发病群体的逐步年轻化，发病率和死亡率也在不断上升，其病情的控制变得越来越重要。目前，但大多数药物在治疗疾病的同时表现出明显的毒副作用，常常会损伤肝肾，严重时易引起心、脑、肾等并发症，具有明显的毒副作用。如长期服用二氢吡啶类药物可能会导致心律失常或诱发心肌梗死，与其他药物合用可能会引起肌肉中毒。因此，迫切需要寻找一种疗效好且毒副作用小的创新型药物。因此，从中药等天然植物中寻找具有较好疗效的单体成分成为该类创新型药物的重要来源之，目前许多中药提取物及其单体成分已被筛选出具有抗高血压和舒张血管作用，其中部分单体化合物已被研究作为治疗高血压及其相关并发症的潜在治疗剂。

钙离子通道阻滞剂是目前最有效的治疗原发性高血压药物之一。长时效药物，如氨氯地平，能够持续且平缓地降低血压水平。Cav1.2是钙离子进入血管细胞的主要门控位点。钙离子通过Cav1.2通道进入胞内，充当第二信使，调控细胞的各种不同生理功能，如收缩和基因表达。在阻力型血管，Cav1.2通道对血压调控起到了重要作用。Cav1.2通道在血管和心脏中广泛表达，起到调控血压、心率和收缩等作用。L型钙通道阻断剂如二氢吡啶已经被证实为治疗高血压的有效药物。

川芎为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥根茎，为著名川产道地药材。具有活血祛瘀、行气解郁、祛风止痛的功效，临床用于治疗头痛、肝郁气滞证以及多种淤血证等，《本草蒙筌》记载其：“上行头目，下行血海，通肝经，血中之气药也”。现代研究表明，川芎对呼吸系统、心血管系统、泌尿系统等均具有显著药理活性。川芎的主要成分为苯酞、生物碱、有机酚酸、多糖等。其中，苯酞类化合物作为川芎的主要活性成分，对心脑血管和神经系统等具有明显调节作用，有研究推测其为川芎治疗瘀血证或是心脑血管疾病的主要物质基础。且有研究表明苯酞类药物可透过血脑屏障，这可能是川芎“上行头目”尤善于治疗头痛的药效物质基础。而血管扩张是目前用于冠心病、心绞痛以及心肌梗死等心血管疾病的主要治疗方式，已有研究表明藁本内酯，洋川芎内酯A等单苯酞具有舒张血管活性，但对于苯酞二聚体的相关活性还未见报道，有待进一步研究。

川芎的传统药用部位为根茎，而占全株鲜重的75％的地上部位(茎叶)多废弃，不仅造成资源浪费和环境污染，而且不利于中药资源的可持续利用。但对于川芎茎叶的运用古已有之，川芎茎叶古称蘼芜，《神农本草经》记载“主咳逆，定惊气，辟邪恶，除蛊毒、鬼痊，去三虫，久服通神。基于川芎茎叶民间食用的悠久历史和其中苯酞类成分活性特点，本发明从川芎茎叶苯酞类成分舒张血管的作用入手，以期筛选结构新颖、活性显著的苯酞类活性成分，为川芎“非药用部位”的综合开发利用奠定基础，实现中药资源的变废为宝。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯酞二聚体化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备舒张血管药物中的用途。