[发明专利]一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂

说明书

本发明涉及一种靶向治疗TNF‑α相关疾病的人抗体制剂，主要为液体含水药物制剂。所述液体含水药物制剂可增强含重组人抗TNF‑α单克隆抗体等TNF‑α拮抗剂抗体药物的稳定性，延长其在含水制剂中的保存周期。本发明的制剂在经过高温40℃保存4周及光照4000lx试验15天，至少5次循环冻融，室温放置1个月后，2～8℃保存至少36个月，仍然保持稳定。本发明的制剂可用于皮下注射使用。

技术领域

本发明涉及一种靶向治疗TNF-α相关疾病的抗体制剂，其主要为液体含水药物制剂。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是一种常见的关节炎，在人群中的发病率为0.3％～1％，如不及时治疗，可导致骨破坏和关节功能障碍。在RA发病中有多种促炎性细胞因子参与，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素如IL-1,IL-6,IL-8等^[1]。因此，抑制促炎性细胞因子的产生或阻断其作用，有望改善关节炎症反应。近年来许多新研究开发的生物制剂可通过阻断或下调炎性细胞因子的活性而达到控制病情的进展，如TNF抑制剂、抗IL-1抗体等，这些生物制剂的主要作用机制有：(1)针对细胞因子或其受体的单克隆抗体；(2)可溶性受体拮抗剂，即不包括跨膜成分和胞内功能区的细胞因子表面受体。该受体拮抗剂可与游离的细胞因子结合，抑制后者与细胞表面受体结合。可溶性受体拮抗剂的半衰期较短，可通过加入某些整合结构如IgG的Fc受体或聚乙烷基乙二醇(polyethylene glycol,PEG)而延长；(3)受体拮抗蛋白，为无生物活性的蛋白质，可与细胞因子竞争结合细胞表面的膜受体。受体拮抗蛋白必须结合90％以上细胞表面受体方认为有效。

目前认为，在诸多RA炎症反应的细胞因子中，TNFα(Tumor Necrosis Factorα，肿瘤坏死因子-α)是最重要的促炎性细胞因子之一，TNF-α在RA病变的持续发展、局部炎症反应和组织损伤中均起着重要作用^[2]。RA中TNF-α和TNFR水平在血清、滑膜以及滑液中均显著升高，特别是病情严重和活动期患者。RA患者血清中TNF-α水平与关节损伤评分、红细胞沉降率(ESR)及贫血呈正相关。TNF-α还与RA患者体重减轻和疾病复发有关。TNF可作用于多种细胞，如促进巨噬细胞分泌炎性细胞因子和趋化因子，促进炎症反应。TNF-α的主要作用是：(1)诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子(VEGF)，促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部的炎症反应和血管VEGF生成；(2)作用于肝细胞，产生C反应蛋白(CRP)；(3)在类风湿关节炎中TNF-α可分别作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，导致这些细胞的活化，产生金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶(stromelysin)及前列腺素E2(PGE2)，进一步破坏软骨引起骨侵蚀、关节炎症和软骨破坏；(4)TNF-α还可促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生IL-1,IL-8及TNF-α本身而加重组织损伤。因此，抑制TNF-α的作用对控制RA的病情和改善预后非常重要^[3]。

目前已被美国FDA批准的TNF-α抑制剂共有3种：可溶性受体拮抗剂-依那西普(Etanercept)，人鼠嵌合抗体-英夫利昔单抗(Infliximab)和人源化单抗。Etanercept是重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，由II型TNF受体(p75)与IgG1的Fc部分组成二聚体；Infliximab是针对TNF的特异性IgG1单克隆抗体(由人Ig稳定区和鼠Ig可变区组成的嵌合体)；人源化单抗也是特异性针对TNF的IgG1单克隆抗体(Ig的稳定区和可变区均为人源的)。TNF抑制剂的主要不良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征^[4-5]。

众所周知，药物制剂必须考虑稳定性、施用方式、浓度等因素。这些因素会影响在制造、储藏和递送过程中，抗体的物理化学降解，进而影响对施用者的风险，因此稳定的抗体制剂是必须的。此外，某些抗体制剂需要高剂量施用，需要以较高的浓度配置，而高浓度的抗体制剂可能会伴随抗体凝聚、可溶性降低、稳定性下降等负面作用。目前，制备高浓度抗体制剂仍然面临巨大的挑战。