[发明专利]Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及Acalabrutinib的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和治疗套细胞淋巴癌药物制剂中的用途。本发明提供的Acalabrutinib晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中的一种，是一种难以治愈的淋巴瘤。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂。已经报道BTK在细胞凋亡中发挥作用，因此BTK抑制剂可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病。

Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂Ibrutinib，药物选择性更高，副作用更低。Acalabrutinib的上市给复发耐药的套细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。Acalabrutinib由Acerta研发，2017年10月于美国上市。Acalabrutinib的化学名称为：(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)呲咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(呲啶-2-基)苯甲酰胺(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：

晶型是化合物分子在微观结构中有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。

由于理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

专利WO2017002095A1公开了Acalabrutinib的8个晶型，文本中披露晶型I为无水合物；晶型II为三水合物，流动性较差，粒度不均一，不同条件下含水量不同，最高含水量可达10％；晶型III为二水合物，晶型不稳定，不同条件下含水量不同，最高含水量可达8％；晶型IV、晶型V为无水合物，不稳定，分别由晶型II在低水分条件下脱水和加热脱水得到；晶型VI、晶型VII为甲醇溶剂合物；晶型VIII为乙酸溶剂合物。

本申请发明人意外发现了Acalabrutinib的晶型K1，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是制备方法简单、重复性好，原料药物理稳定性好，在有机溶剂中的溶解度高，可压性、黏附性好，制剂稳定性好、溶出度高，为含Acalabrutinib的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型K1(以下称作“晶型K1”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型K1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.8°±0.2°、9.5°±0.2°、14.3°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型K1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为13.8°±0.2°、12.8°±0.2°、18.4°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型K1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为13.8°±0.2°、12.8°±0.2°、18.4°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型K1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.3°±0.2°、6.9°±0.2°、11.5°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型K1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.3°±0.2°、6.9°±0.2°、11.5°±0.2°处有特征峰。