[发明专利]治疗急性心力衰竭(AHF)用的含伊司他肟的静脉内制剂

说明书

本发明公开了用于在患有心力衰竭的人类患者中静脉内输注伊司他肟或伊司他肟代谢物的组合物。同样地，本发明公开了用于在患有心力衰竭的个体中延长输注伊司他肟或其代谢物的方法。具体来说，本文公开的某些方法包括输注伊司他肟或其代谢物大于6小时的时间段，以便在患有心力衰竭的个体中改善心脏松弛而不引发致心律失常事件。其他方法包括施用伊司他肟直至达到一定的伊司他肟代谢物血浆浓度阈值。还公开了具有选择性SERCA2a激活能力的伊司他肟代谢物。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月5日提交的美国临时申请号62/814,149的利益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及制药学领域，具体来说涉及用于治疗急性心力衰竭的含有伊司他肟(istaroxime)的静脉内剂型。

背景技术

心力衰竭(HF)的发病率是年龄依赖性的，从60岁以下人群的低于2％到75岁以上人群的超过10％(Metra M,Teerlink JR,Lancet 2017；390:1981-1995)。大多数HF患者具有高血压、冠状动脉疾病、心肌病或瓣膜病或这些障碍的组合的病史(Metra M,TeerlinkJR,Lancet 2017；390:1981-1995)。发生HF的计算终生风险预期将会增加，并且患有高血压的人处于较高风险中(Lloyd-Jones DM等，Circulation 2002；106:3068–3072)。HF患者具有不良预后，并且住院率和死亡率较高。

HF的临床症状由心脏的双重病理特点引起，所述特点包括导致收缩期排空减少(收缩功能障碍)的变力性异常以及其中心室从静脉系统吸取血液的能力受损(舒张功能障碍)的顺应性异常，从而减少可用于收缩期收缩的血液的量，这是对左心室(LV)充盈的受损。无论HF的最初触发机制是什么，由作为主要的细胞内Ca²⁺储备的肌浆网(SR)的Ca²⁺摄取的减少引起的细胞内Ca²⁺的异常分布(Schwinger RH等，J Mol Cell Cardiol.1999；31(3):479-91；Bers D等，Ann N.Y.Acad Sci 2006；1080:165-177)，是收缩性和松弛受损的基础。这种异常的Ca²⁺分布涉及SR膜的Ca²⁺-ATP酶(SERCA2a)，这是一种ATP依赖的Ca²⁺转运泵。SERCA2a活性在生理上受其与受磷蛋白(PLN)相互作用的限制(Asahi M等，J Biol Chem1999；274:32855–32862；Toyoshima C等，Proc Natl Acad Sci U S A 2003；100:467–47；Bers DM.,Annu Rev Physiol 2008；70:23-49；MacLennan DH,Kranias EG.,Nat Rev MolCell Biol 2003；4(7):566-577)，SERCA2a的抑制通常通过PLN被蛋白激酶A(PKA)的磷酸化缓解，这是一种作为HF重塑的结果而被严重抑制的信号传导途径(Karim CB等，J Mol Biol2006；358:1032–1040；Lohse M等，Circ Res 2003；93:896-906；Bers DM,Physiology2006；21:380–387；Mann DL,Bristow MR,Circulation 2005；111:2837–2849)。心脏SERCA2a活性的缺乏被广泛认为是衰竭心肌的SR中Ca²⁺摄取减少的主要原因(Bers D等，AnnN.Y.Acad Sci 2006；1080:165-177；Bers DM,Physiology 2006；21:380–387；MinamisawaS等，Cell 1999；99:313–322)。