[发明专利]一种高活性CSF1R抑制剂化合物

说明书

本发明涉及CSF1R抑制剂，具体涉及一种高活性的CSF1R抑制剂化合物，所述化合物具有式I结构，本发明的化合物对CSF1R具有高的抑制活性。

本申请要求于2018年06月01日提交中国专利局、申请号为201810559228.2、发明名称为“一种高活性CSF1R抑制剂化合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及杂环化合物，具体地涉及一种高活性的CSF1R抑制剂及其用途。

背景技术

CSF1R(colony stimulating factor 1receptor)是巨噬细胞分化和募集过程中重要的细胞因子，由肿瘤细胞分泌。研究结果表明CSF1R抑制剂(抗体或小分子)可以降低肿瘤组织TAM(tumor-associated macrophages)浸润，有效抑制肿瘤的进展和转移，是肿瘤免疫治疗中一个新的热点。

由于其在破骨细胞生物学中的作用，CSF1R被认为是骨质疏松症和炎性关节炎的重要治疗靶标。例如，提高的M-CSF信号导致了升高的破骨细胞活性，这导致了伴随关节炎和其它炎性骨质侵蚀的骨丢失(参见Scott等人Rheumatology 2000,39:122-132,Ritchlin等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了对关节炎和其它炎性骨质侵蚀的具有前景的治疗方案，已知CSF1R抑制剂如Ki-20227和GW2580在关节炎动物模型中的效力数据进一步支持了这一点(参见Conwat等人JPET 2008,326:41-50和Ohno等人Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。导致骨质疏松症的破骨细胞发育的调节异常以及骨质侵蚀和骨生成之间平衡的破坏也可能通过对CSF1R的调节进行治疗。

诺华科学家在自然杂志上报道，临床前期研究表明在小鼠胶质瘤模型中，抑制CSF1R(BLZ945)可导致肿瘤体积迅速减小，生存期明显延长，这种抑制CSF1R的作用并未杀死肿瘤相关巨噬细胞，而是将它们重新转化到抗肿瘤的状态中，在宫颈癌和乳腺癌模型中也见到了类似的结果。CSF1R的小分子抑制剂亦可有效增强机体对化疗的敏感性。FivePrime(与BMS合作开发CSF1R抑制剂)在胰腺癌小鼠模型研究发现，利用CSF1R抑制剂可以与免疫检查点抑制剂联合用药有协同增效作用，明显抑制小鼠胰腺肿瘤的生长。

目前进入临床的CSF1R抗体药物有BMS/FPRX的FPA008，罗氏的emactuzumab，礼来的LY3022855，安进的AMG820等，进入临床的CSF1R小分子药物有BLZ945，Plexxikon的PLX3397，Deciphera的DC-3014等。CSF1R抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合用药项目还处于临床早期，国内还没有化合物进入临床申报。对于抑制CSF1R的小分子，特别是可用于治疗CSF1R-介导的疾病的化合物的鉴别存在着持续的需求。

发明内容

本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物。在某些实施方式中，该化合物具有作为CSF1R抑制剂的活性。需要指出的是，本公开内容在一般性地提及式I化合物时，不必然同时列出以下的一些或全部：其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物。在此情况下，所述式I化合物也涵盖其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、立体异构体混合物和立体异构体外消旋混合物。