[发明专利]ALDH2活化剂

说明书

本发明提供了一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、C_1‑6烷基基团、或C_1‑6烷氧基基团，其中所述C_1‑6烷氧基基团可以被C_1‑6烷氧基基团取代，并且Z和W彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、或C_1‑6烷基基团。

技术领域

本发明涉及ALDH2活化剂。

背景技术

醛脱氢酶2(ALDH2)是通过氧化对生物体有害的内源性或外源性醛类(如乙醛和4-羟基壬烯醛)使其解毒的酶。

因此，预期ALDH2活化化合物具有如专利文献1中所列的多种药物作用。在ALDH2活化化合物中，据报道，描述于专利文献2的N-[(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2，6-二氯苯甲酰胺(以下称为“Alda-1”)在非临床研究(例如，非专利文献1和非专利文献2)中具有多种药物作用。

然而，对于Alda-1的临床开发面临着具有挑战性的难题。这些难题包括反应性代谢物的产生。通常已知反应性代谢物潜在地引起严重的血液毒性和肝损害(非专利文献3)。氯氮平是抗精神病药剂并且是引起严重血液毒性和肝损害的药物的实例，据报道，其在使用来自人体肝脏的基质的体外试验中可大量产生反应性代谢物(非专利文献4、5)。如以下测试实例2所示，Alda-1是产生与氯氮平差不多的反应性代谢物的化合物。

因此，期望具有ALDH2活化作用并且产生较少量的反应性代谢物的化合物。

引证文献清单

专利文献

[专利文献1]WO 2014/160185

[专利文献2]WO 2008/112164

非专利文献

[非专利文献1]Qiankun Zhu等人，″Pretreatment with the ALDH2 agonistAlda-1reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice″[用ALDH2激动剂Alda-1进行的预处理可减少由小鼠缺血和再灌注所诱导的肠损伤]，Clinical Science.[临床科学]，131，1123-1136，2017。

[非专利文献2]Monika Mittal等人，″Pharmacological activation ofaldehyde dehydrogenase 2promotes osteoblast differentiation via bonemorphogenetic protein-2and induces bone anabolic effect″[醛脱氢酶2的药理活化通过骨形态发生蛋白-2促进成骨细胞分化并诱导骨合成作用]，Toxicology and AppliedPharmacology.[毒理学与应用药理学]，316，63-73，2017。

[非专利文献3]F.Peter Guengerich，″Mechanisms of Drug Toxicity andRelevance to Pharmaceutical Development″[药物毒性机制以及与药物开发的相关性]，Drug Metabolism and Pharmacokinetics.[药物代谢与药代动力学]，26，3-14，2011。