[发明专利]用于制备普瑞巴林的改进方法

权利要求书

1.一种用于制备式(Ⅰ)的普瑞巴林的改进方法，

所述方法包括以下步骤：

a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在存在水中的氰化物源的情况下，任选地在存在相转移催化剂的情况下反应，以获得式(Ⅳ)化合物；

其中R₁是直链或支链的C₁-C₄烷基；

b)使式(Ⅳ)化合物与具有60-200％负载的腈水解酶反应，并任选地分离式(Ⅴ)化合物或其盐；

其中R₂是选自由以下项组成的组的阳离子抗衡离子：氢、碱金属、碱土金属、铵、烷基铵和有机胺；

c)在存在或不存在酸或碱催化剂和溶剂或其溶剂混合物的情况下，使用醇(R₃OH)或烷基卤化物(R₃X)将式(Ⅴ)化合物或其盐酯化，以获得基本上没有杂质的式(Ⅵ)外消旋化合物；

其中R₃选自由以下项组成的组：直链或支链的C₁-C₄烷基、C₆-C₁₀芳基和烷基芳基

d)-通过在2-10倍体积的缓冲溶液或一种或多种溶剂或它们的混合物中进行对映选择性水解，将式(Ⅵ)外消旋化合物分离为式(Ⅶ)的(S)-异构体和式(Ⅷ)的(R)-异构体或它们的盐；

其中，使用选自由以下项组成的组的酶执行对映选择性水解：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B1、南极假丝酵母脂肪酶BY2、诺维信435脂肪酶、脂肪酶3.101、脂肪酶3.102、脂肪酶3.104、脂肪酶3.105、脂肪酶3.106、脂肪酶3.107、脂肪酶3.108、脂肪酶3.109、脂肪酶3.111、脂肪酶3.115、脂肪酶3.113、脂肪酶3.117、脂肪酶3.136；

e)任选地，通过在存在或不存在酸或碱催化剂和一种或多种溶剂的情况下使用醇(R₃OH)或烷基卤化物(R₃X)进行酯化并在存在碱、溶剂的情况下进行外消旋化来获得式(Ⅵ)外消旋化合物的提高产率；

f)通过使用碱将酯水解之后在存在一种或多种溶剂的情况下采用5-30％的催化剂负载进行氢化，将式(Ⅶ)化合物转化为式(Ⅰ)的普瑞巴林。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述氰化物源选自由以下项组成的组：氰化锂、氰化钠、氰化钾和三甲基硅氰。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述相转移催化剂选自铵盐，例如氯化乙酰胆碱、Aliquat 336、苯扎氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基乙酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基二氟三苯基锡酸铵，或选自杂环铵盐，例如N-(烯丙氧羰基氧基)琥珀酰亚胺、1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓氯化物、溴代十六烷基吡啶、甲基紫精二氯化物水合物等，或选自鏻盐，例如双[四(羟甲基)鏻]硫酸盐溶液、四丁基溴化鏻、甲磺酸四丁基鏻。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)在10℃至120℃的温度下进行；并且步骤(b)和(c)在环境温度至回流温度下进行。

5.根据权利要求1所述的方法，其中腈水解酶的负载量为60-80％。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)、步骤(c)、步骤(d)在1.0至8.5的pH下进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)、步骤(d)、步骤(e)和步骤(f)中的所述溶剂选自由以下项组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、甲苯、一氯代苯、二氯代苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、环己烷。