[发明专利]用于制备普瑞巴林的改进方法

说明书

本发明涉及一种用于制备普瑞巴林(Ⅰ)的改进方法，所述方法简单、经济、有效并且环保，商业上可行，具有至少99.95％的化学和手性纯度。

技术领域

本发明涉及一种用于以高产率和高纯度制造普瑞巴林的商业上可行的更绿色方法。

背景技术

普瑞巴林，化学上被称为具有式(Ⅰ)结构的3-(S)-(氨基甲基)-5-甲基己酸，已知治疗若干种中枢神经系统失调症，所述中枢神经系统失调症包括癫痫、神经性疼痛、焦虑和社交恐惧症。

已发现(S)-普瑞巴林以剂量依赖性方式激活GAD(L-谷氨酸脱羧酶)并促进GABA(γ-氨基丁酸)的产生，GABA是大脑的主要抑制性神经递质之一。抗癫痫活性的发现首次在美国专利号5,563,175中公开。已经以各种方式制备了普瑞巴林；最常见的途径涉及合成外消旋普瑞巴林，通常是R异构体和S异构体的50:50混合物，然后通过非对映异构盐形成进行拆分。该途径公开于专利公开例如WO2009122215、WO2009087674、WO2009044409、WO2008138874、WO2009125427和WO2009001372中。与该途径相关的主要困难涉及R-异构体的损失以及无法有效地回收所需的S-异构体，从而导致整体成本增加。WO2009087674专利公开涉及使用氯仿进行化学拆分，氯仿不是用于在商业规模上制备药物的优选溶剂。

PCT公开号WO9638405描述了S-普瑞巴林的合成(方案1)。合成过程包括Knoevenagel缩合，之后进行Micheal加成和酸性水解以提供二酸。将二酸转化为单酰胺，将单酰胺通过(R)-苯乙胺拆分。将所制备的R-单酰胺通过霍夫曼降解(Hoffmanndegradation)进一步转化为(S)-普瑞巴林。该方法的缺点是总产率低(12％)，并且在8个步骤后才能获得。

方案1：

PCT公布号WO2008062460和专利号US6,046,353描述了丙二酸二乙酯与异戊醛的缩合之后是氰化。将产物选择性地水解并脱羧基为氰基酯，该氰基酯在水解时得到氰基酸。将氰基酸氢化成外消旋普瑞巴林，并通过(S)-(+)扁桃酸拆分(方案2)。该方法的缺点是使用昂贵的试剂、总产率低(15.5％)，并且在6个步骤后才能获得。

方案2：

专利号US8,304,252描述了通过酶促途径制备普瑞巴林(方案3)。该方法涉及异戊醛与氰基乙酸乙酯缩合，之后进行氰化以提供外消旋二氰基化合物。使用腈水解酶以获得(S)-氰基酸，并且使将不希望的二腈在存在DBU的情况下在甲苯中消旋。(S)-氰基酸盐的氢化在4个步骤后以低总产率(7.7％)得到了(S)-普瑞巴林。该方法的主要缺点是产率低和使用腐蚀性试剂，这使得该方法在经济上和环境上都不可行。

方案3：

因此，为了克服上述现有技术方法的缺点，需要开发一种用于以更高的产率以及高化学纯度和手性纯度制备所需的式(Ⅰ)的(S)-普瑞巴林的改进方法，所述改进方法易于在工业规模上应用。因此，出于上述缺点和需要，本发明人有动机开发一种用于以更高的产率、更高的化学纯度和手性纯度由不期望的异构体制备“基本上纯的”式(Ⅰ)的(S)-普瑞巴林的改进且简单的方法。通过以成本有效且环保的方式使用经遗传修饰的腈水解酶和脂肪酶进行反应中形成的不期望的异构体的回收和再利用，从而使得方法在工业上更适合。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了一种用于制备式(Ⅰ)的普瑞巴林的方法，该方法包括以下步骤：

a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在存在水中的氰化物源的情况下，任选地在存在相转移催化剂的情况下反应，以获得式(Ⅳ)化合物；