[发明专利]一种具有抗菌活性的化合物

说明书

本发明涉及具有化学式1、2或3的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其特征在于X₁,Y,R₁,R₂,R₃,R₄,and R₅均如本文所定义。所述化合物乃抗菌剂，可用于治疗各种细菌和原虫感染以及与此类感染有关的疾病。本发明亦涉及含有所述化合物的药物组合物，以及通过施用具有化学式1、2或3的化合物以治疗细菌和原虫感染的方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月9日提交的美国临时专利申请62/615418的优先权。所有在先申请中的全部内容通过引用构成了本申请的一部分。

本申请也引用了各种不同出版物。这些出版物所披露的全部内容通过引用构成了本申请的一部分，以更全面地描述本发明所属的现有技术。

技术领域

本发明涉及具有抗菌活性的化合物。

背景技术

由属于革兰氏阳性病原体的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所引致的感染已成为了全球最严重的公共卫生问题之一¹。能够控制MRSA的药物仅限于万古霉素、达托霉素和利奈唑胺²，但MRSA对上述药物已经出现了耐药性³。因此，我们有迫切需要验证新的抗生素目标，开发一种具有有效及特定活性的新颖抗菌药，以对抗MRSA相关的感染。

在细菌细胞里，rRNA占了总RNA最多80％，而rRNA的转录与细菌生长速率呈现出正相关的关系，以达到蛋白质合成的需求⁴。虽然rRNA合成是活细胞最基本的要求之一，此过程中依然存在显著的差异。在真核细胞中，核糖体基因被不同种类的RNA聚合酶转录，即RNAPol I、Pol II和Pol III⁵。另一方面，在细菌里只有一种RNA聚合酶，该RNA聚合酶与多种延伸因子有所关联而形成所谓的“rRNA抗终止复合物”，从而确保高效率的rRNA基因转录⁶。

NusB和NusE(也称为30S核糖体亚基中的核糖体蛋白质S10)是用于形成rRNA抗终止复合物的必要高度保守小型转录因子⁷。NusB和NusE之间的蛋白质相互作用是组装rRNA转录抗终止复合物的第一个调控步骤⁸。当NusB-NusE异源二聚体形成后，它会与rRNA前导序列中名叫boxA的区域产生相互作用。NusB-NusE-boxA复合物与RNA聚合酶结合后，其它因子(如NusA、NusG等)将会在适当的时候与复合物产生相互作用，当中只有NusG具有真核同源物¹⁰。

由于NusB和NusE对于细菌细胞的存活起到必要的作用¹¹，本发明提供的化合物是用于破坏NusB-NusE异源二聚体形成，从而降低rRNA合成与细菌细胞增殖的速率。

发明内容

本发明提供具有抗菌活性的化合物。在一个实施例，本发明提供根据化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

其特征在于：