[发明专利]衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种衣壳蛋白装配抑制剂，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月9日向中国国家知识产权局提交的第201810132621.3号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的应用。

背景技术

当前，针对慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，并且限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，而一些HBV的新靶点即核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形成或装配抑制剂和cccDNA抑制剂及干扰素刺激基因激活剂等)有望给治愈乙肝带来希望(MayurBrahmania，et al.New therapeutic agents for chronic hepatitis B)。

HBV衣壳由核心蛋白装配而成，在逆转录以前，HBV逆转录酶、前基因组RNA(pgRNA)需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳蛋白装配过程，从而影响病毒复制。近年，研究人员开始开发以衣壳蛋白装配为靶点的抑制剂，例如WO2014184350、WO2015011281、WO2017156255等公开了一系列相关化合物。但是大多数处于前期临床研究阶段或者研究已终止，本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的更多供选择的有效的衣壳蛋白装配抑制剂。本发明合成了一系列新型衍生物，并对其HBV蛋白组装活性进行研究。

发明概述

本申请涉及式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，

其中，

L选自

R¹、R²分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，所述C_1-3烷基或C_3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；

R³选自氢、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，所述C_1-3烷基或C_3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；

R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、-CHF₂、-CH₂F、-CF₃、-CN、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，所述C_1-3烷基或C_3-4环烷基任选地被一个或多个氘取代。

另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。