[发明专利]吉西他滨含磷前药

说明书

本发明涉及吉西他滨含磷前药及其在治疗癌症和病毒性传染病中的应用。与母体药物(即吉西他滨)相比，本发明的前药显示出显著的整体安全性改善(治疗指数(TI)改善)，特别是在肝脏里。

技术领域

本发明涉及吉西他滨(gemcitabine)含磷前药及其在治疗癌症和病毒性传染病中的应用。

发明背景

盐酸吉西他滨(2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷盐酸)是一种抗肿瘤药物，以销售，用于治疗各种癌症，如胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，目前正在评估用于卵巢癌。此外，吉西他滨也可用于治疗HCV和免疫功能调节剂(见美国专利第6,555,518号)。在另一个方面，吉西他滨与去西他滨(decitabine)的结合被证明通过一种机制有效地抑制HIV-1，所述机制与目前用于治疗HIV-1感染的药物的机制不同(Antimicrobial Agents andChemotherapy,2012,56,1942-1948)。吉西他滨还表现出抗其他病毒的抗病毒活性，所述其他病毒如脊髓灰质炎病毒(ACS Infect.Dis.,2017,3(1),45-53)，人类鼻病毒(AntiviralResearch,2017,145,6-13)和甲型流感病毒(J.Biol.Chem.,2012,287(42),35324-35332)。

目前通过静脉注射给药，剂量约为30分钟内1000至1250毫克/毫升，每周一次，最多7周，治疗后休息一周。

吉西他滨的口服给药可能由于其低的口服生物利用度(由于首过代谢导致)而受到限制。(Shipley LA等“吉西他滨和溶解脱氧胞苷类似物在小鼠、小鼠和狗中的代谢和分布”Drug MetabolismDisposition,1992,20(6):849-55.)。此外，当口服吉西他滨时，吉西他滨会引起不良的限制剂量的肠道病变，其特征是在小鼠整个肠道内，粘膜上皮(萎缩性肠病)的中度到明显的丢失，而所述小鼠已经单次口服(灌胃)剂量为167，333或500毫克/公斤的吉西他滨。Horton ND et.al.,“单剂量口服吉西他滨对小鼠的毒性”美国癌症研究协会，海报介绍，佛罗里达州奥兰多，3月27日至31日2004。在以前的小鼠研究中，通过静脉给药进行的可比较暴露并没有导致死亡或胃肠道毒性。

各种前药和持续释放的吉西他滨配方已经得到广泛研究以便得到药效的改善。这种前药和持续释放制剂的例子见WO04/0412303“吉西他滨前药、药物组合物和用途”Gallop等；WO98/32762“吉西他滨衍生物”，Myhren，Finn等人；WO02/09768，“治疗性聚酯和聚酰胺”，Uhrich，Kathryn E.；WO02/76476“基于取代芳香酸的抗癌药物前药”，Greenwald，Richard m，等；WO02/65988，“末端支化聚合物流体和聚合物共轭物作为前药”，Choe，YunHwang等。

吉西他滨酰胺衍生物被描述为合成吉西他滨的有用中间体(参见Britton等,U.S.Pat.No.5,420,266和Grindey等U.S.Pat.No.5,464,826)，同时也是给药吉西他滨的前体药物部分(参见Gallop等WO 04/041203)。

吉西他滨酰胺前体药物LY2334737被报道为口服给药剂(J.Med.Chem.,2009,52,6958-6961)。更重要的是，它在I期人类临床试验中显示了临床益处(Invest.New Drugs,2015,33,1206-1216及其中引用的参考文献)，然而，在一些患者中观察到肝毒性，并被认为可能与胞苷脱氨酶基因(rs818202)的遗传多态性有关。