[发明专利]环状胺衍生物及其药物用途

说明书

本发明的目的在于提供一种新化合物，其具有类视色素相关孤儿受体γ拮抗剂活性，对银屑病或圆形脱毛症等自身免疫性疾病或过敏性皮炎等过敏性疾病发挥治疗效果或预防效果。本发明提供下式表示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐。

技术领域

本发明涉及环状胺衍生物及其药物用途。

背景技术

自身免疫性疾病是过度的免疫反应攻击自身的正常细胞、组织而产生症状的疾病的总称，可列举例如多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、强直性脊柱炎、葡萄膜炎或风湿性多发性肌痛。

过敏性疾病是对特定的抗原产生过度的免疫反应而发生的疾病，可列举例如过敏性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性结膜炎、过敏性胃肠炎、支气管哮喘、儿童哮喘或食物过敏。

关于自身免疫性疾病、过敏性疾病的发病和进展提出了各种机理，作为其中之一，已知作为辅助性T细胞的亚群之一的Th17细胞和其产生的促炎性细胞因子IL-17在自身免疫性疾病的发病和进展中发挥重要的作用(非专利文献1和2)。

IL-17作用于成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等各种细胞，与促炎性细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶和其它炎症介质的诱导、中性粒细胞的游走相关。因此，认为如果可以抑制IL-17的产生或功能，则发挥强的抗炎症作用，实施了各种以自身免疫性疾病作为适应症的抗IL-17抗体的临床试验。

近年来，明确了作为核受体的类视色素相关孤儿受体γ(以下称为RORγ)在Th17细胞的分化增殖和IL-17的表达中作为必须的转录因子发挥功能(非专利文献3)，显示通过抑制RORγ的表达和功能，抑制Th17细胞的分化和活化以及IL-17的产生(非专利文献4)。

报告了自身免疫性疾病(多发性硬化症、银屑病、全身性红斑狼疮等)患者、过敏性疾病(过敏性皮炎等)患者中，外周血单核细胞或皮肤组织中的RORγ表达量比健康人高(非专利文献5、6和10)。报告了RORγ的基因敲除小鼠中，抑制了多发性硬化症的动物模型小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的病态、抑制了大肠炎等自身免疫性疾病的症状、哮喘等过敏性疾病的症状(非专利文献3、7和11)。

进一步地，提示了为了使RORγ作为转录因子发挥功能，RORγ与共激活剂的结合是必要的(非专利文献8)。因此，期待作为抑制RORγ与共激活剂的结合的化合物的RORγ拮抗剂作为自身免疫性疾病的治疗剂或预防剂是有用的。

另一方面，作为RORγ拮抗剂，迄今报告了以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(非专利文献9)、6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-环丙基-5-(3-新戊基环丁基)异噁唑-3-基)-5-氧代己酸为代表的取代唑衍生物(专利文献1)、N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(专利文献2)、(S)-1-异丙基-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)异吲哚满-5-甲酰胺(专利文献3)等的异吲哚满衍生物、1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺等的联芳基衍生物(专利文献4)。

另外，作为2位取代5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶等的具有环状胺结构的化合物，作为组胺H3受体拮抗剂，报告了(2-((1-环丁基哌啶-4-基)氧)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)(4-甲氧基苯基)甲酮等(专利文献5)、作为7位取代2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮等具有环状胺结构的化合物，作为血小板凝集抑制剂和凝血酶抑制剂和/或凝血因子第Xa因子抑制剂，报告了2-苄基-3-((4-(4-氨基亚氨基甲基(カルバムイミト゛イル)苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯等(专利文献6)，但是关于这些化合物对于RORγ的作用没有公开也没有提示。