[发明专利]新型氨基硫醇减少局部缺血-再灌注诱发的细胞死亡

说明书

在包括肾脏移植和心肌梗塞在内的两种临床前模型中，PrC‑210氨基硫醇家族的成员，包括PrC‑211和PrC‑252，在减少局部缺血‑再灌注损伤方面非常有效。PrC‑210具有良好的耐受性，在0.5MTD剂量下功效高达100％，其中当通过口服或IP途径全身施用时，没有明显的啮齿类动物毒性。关于什么可能是局部缺血‑再灌注损伤的最重要方面，在体外PrC‑210浓度为2‑3mM时，在IP或口服PrC‑210处理的啮齿动物中测量的相同PrC‑210浓度，PrC‑210可100％有效地防止直接ROS清除测定中的DNA损伤。在I‑R肾脏损伤的标准小鼠肾脏钳夹/无钳夹模型中，所有三种氨基硫醇均能显著抑制(80％)未用药物治疗的对照组中所见的肾脏半胱天冬酶水平；PrC‑210及其类似物同样会降低I‑R肾脏小鼠的BUN水平。在小鼠心肌梗塞模型中，当全身施用PrC‑210，同时结扎40分钟并释放前冠状动脉时，观察到心肌死亡显著降低。使用原代新生小鼠心肌细胞进行的补充性体外研究显示，通过同时施用PrC‑210家族氨基硫醇，可高度显著减少过氧化氢诱发的心肌细胞杀伤。PrC‑210家族氨基硫醇能够在多种情况下(包括器官移植和心肌梗塞)抑制局部缺血‑再灌注诱发的细胞和器官毒性作用。

技术领域

本文提供了一种技术，其中递送氨基硫醇化合物并使其与暴露于局部缺血事件的细胞接触，这样做，氨基硫醇会显著降低局部缺血-再灌注(I-R)损伤对细胞的严重性。在多种环境下，所施用的氨基硫醇会减少I-R诱发的细胞死亡所涉及的几个步骤，包括抑制半胱天冬酶活化和细胞凋亡，以及清除活性氧物质(ROS)和减少ROS诱发的DNA损伤。

背景技术

Lorenzen等人(Free Rad.Biol.Med.2013年7月)总结了局部缺血-再灌注损伤的普遍重要性，“由局部缺血-再灌注(I/R)损伤引起的组织损伤代表了严重的事件，通常会导致器官功能恶化或者甚至导致器官功能丧失。I/R损伤与血管闭塞引起的短暂组织缺氧以及随后血流恢复后的再灌注期有关。在再灌注期间，通过活性氧和氮物质的爆发和炎症反应等机制使局部缺血引起的初始组织损伤加剧。I/R损伤发生在外科手术、器官移植、心肌梗塞、循环系统休克和中毒性损伤等疾病中。”当在PubMed中搜索“局部缺血-再灌注”检索词条时，可识别出超过21,900条引用，这些示例几乎涵盖了每个器官部位并且包括两项人类临床研究，这些研究测量了与局部缺血-再灌注损伤相关的一些参数，例如心肌梗塞期间和之后的心肌乳酸脱氢酶的血浆水平，以及当将脑动脉钳夹一定时间然后释放再灌注一定时间时大鼠脑组织中脂质过氧化水平。

器官移植提供了I-R诱发的细胞死亡及其后果的重要性的一个实例。在世界范围内，终末期肾衰竭每年导致超过120万人死亡。在美国，每年进行超过17,000例肾脏移植。在过去的几十年中，尽管短期结果有所改善，但长期移植存活率仅略有改善。大部分肾脏移植失败归因于移植肾脏中的I-R损伤(Kloner RA,Circulation.1989；80:1115-27)。肾脏I-R损伤表现为原发性无功能或移植功能延迟。所有肾脏移植中约有三分之一将患有移植功能延迟；在循环死亡后捐献的肾脏中，这种失败率高达50％。移植功能延迟是公认的移植存活率低的危险因素。另外，由于需要等待肾脏功能的恢复，移植功能延迟会导致在即刻移植后环境中资源利用和费用增加。因此，实体器官移植中一个重要的未满足的需求是预防I-R损伤。重要的是，在过去50年中，可以减少I-R损伤的器官保存策略并未发生显著变化。因此，在肾脏移植领域中，迫切需要新的、安全的且有效的方法来抑制对移植肾脏的I-R损伤，最终实现终生移植存活。在肾脏移植中成功抑制I-R损伤可以广泛地应用于其他移植器官，更广泛地，可以应用于所有在外科手术过程中中断血液供应然后重新建立的器官外科手术，包括所有冠状动脉搭桥术、开心脏术和神经外科手术。