[发明专利]多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物

说明书

提供了包含21种不同肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物的混合载体、多价肺炎球菌缀合物组合物，其中所述缀合物中的每一种包括与破伤风类毒素(TT)或CRM₁₉₇缀合的来自不同肺炎链球菌血清型的荚膜多糖，其中所述肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中血清型1、3和5中的两种以及血清型15B和22F中的一种或两种的所述荚膜多糖与TT缀合并且其余荚膜多糖与CRM₁₉₇缀合。还提供了产生所述混合载体、多价肺炎球菌缀合物组合物的方法以及在受试者中使用所述组合物预防肺炎链球菌感染或疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月5日提交的美国临时专利申请号62/626,509和2018年4月18日提交的韩国专利申请号10-2018-0045246的权益并且依赖于其提交日期，所述专利的整体公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

本申请总体涉及混合载体、多价肺炎球菌缀合物组合物、包含所述组合物的疫苗以及用于在受试者中使用这些组合物和疫苗用于预防肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)感染或疾病的方法。

背景技术

肺炎球菌(肺炎链球菌)是具有超过90种已知血清型的革兰氏阳性、柳叶刀形、兼性厌氧性细菌。大多数肺炎链球菌血清型已经显示出会造成疾病，其中23种最常见的血清型在世界各地导致大约90％的侵入性疾病。血清型是根据荚膜多糖(肺炎球菌最重要的毒力因子)的血清学反应进行分类。荚膜多糖是T细胞非依赖性抗原，其在不存在T辅助细胞的情况下诱导抗体产生。T细胞非依赖性抗原通常诱导低亲和力抗体和短期免疫反应以及很少甚至于没有免疫记忆。

初始肺炎球菌疫苗包括来自不同血清型的荚膜多糖的组合。这些疫苗可赋予具有发达或健康的免疫系统的患者对抗肺炎链球菌的免疫力，然而，它们在缺乏发达的免疫系统的婴儿和通常免疫功能减弱的老年受试者中没有效果。为了改善肺炎球菌疫苗的免疫反应，特别是在处于发展肺炎链球菌感染较高风险下的婴儿和老年受试者中，使荚膜多糖与合适的载体蛋白缀合以产生肺炎球菌缀合物疫苗。与合适的载体蛋白缀合使荚膜多糖由T细胞非依赖性抗原改变成T细胞依赖性抗原。确切而言，对抗缀合的荚膜多糖的免疫反应涉及T辅助细胞，所述T辅助细胞在再暴露于荚膜多糖时协助诱导更有力且快速的免疫反应。

存在至少两种开发肺炎球菌缀合物疫苗的方法：单一载体方法和混合载体方法。不同的荚膜多糖缀合物的免疫原性可取决于所用的肺炎球菌血清型和载体蛋白而变化。在单一载体方法中，来自不同血清型的荚膜多糖与单一蛋白质载体缀合。其中不同的荚膜多糖与CRM₁₉₇蛋白质载体(一种具有以甘氨酸单一氨基酸取代谷氨酸的白喉类毒素的无毒变体)进行缀合的单一载体方法的实例是辉瑞的(Pfizer’s)沛儿系列疫苗。7价沛儿疫苗(PREVNAR)首先在2000年得到批准并且含有来自7种最流行的血清型：4、6B、9V、14、18C、19F和23F的荚膜多糖。13价疫苗，PREVNAR 13，将血清型1、5、7F、3、6A和19A添加至CRM₁₉₇蛋白质载体。PREVNAR疫苗内使用的单一载体，蛋白质载体CRM₁₉₇，从未用作肺炎球菌缀合物疫苗的混合载体系统的一部分。