[发明专利]用于治疗急性脑损伤的化合物

说明书

本发明涉及根据式I的化合物，其中当R₅为H且R₁和R₂形成环体系时，则所述化合物选自以下式II或式IV的化合物，或者当R₂为H且R₁和R₅形成环体系时，则所述化合物具有式III

发明领域

本发明涉及适合用于治疗急性脑损伤的新化合物。本发明还涉及已知化合物如化合物A、B、C和D用于治疗急性脑损伤的用途。

发明介绍

由于血流减少的发作如中风、创伤或神经变性疾病对脑或脊髓(称为中枢神经系统，CNS)的损伤导致行为功能的丧失且恢复有限。功能的丧失通常以两种方式发生。第一种是，损伤在受损的中心造成完全损害，导致控制身体功能如运动、感觉、记忆或语言的神经回路的损害。第二种是，损伤引起邻近损伤部位的神经回路(称为梗死灶周围皮层)的部分损害，并使这些回路的功能丧失。

中风从性质上可以是缺血性或出血性的，它是世界范围内的主要健康问题，经常导致长期失能。随着人口老龄化，中风患者的数量将增加，对社会造成了重大的社会和经济负担。迄今为止，唯一可用的医学疗法是施用组织纤溶酶原激活物(tPA)，即溶栓治疗，其必须在中风发作后4.5小时的时间窗内给予。因此，对于能够在脑缺血早期阻止神经元死亡的神经保护性化合物，存在巨大的未满足的需求。

现有技术的现状

药物中风治疗中的现有技术限于急性静脉内施用溶栓药物tPA。tPA通过溶解血凝块和开通脑血管起作用。tPA因为通过在急性损伤后恢复血流并防止脑中缺血性细胞死亡的扩大而起作用，因此是一种神经保护性疗法。tPA在功能恢复中产生适度的行为益处，但治疗窗非常窄。tPA必须在患者中风后4.5小时内递送，否则与tPA施用相关的风险将超出任何潜在益处。目前，这个时间窗阻碍了所有中风患者中约90％的患者施用tPA。此外，这种治疗仅在中风患者的亚群中有效。例如，tPA不是出血性中风后的适当治疗选择，因为药物破裂凝块的特性可加剧这种类型中风的出血。因此，非常需要扩展治疗的窄治疗窗并促进神经功能改善的化合物。

发明描述

对保护CNS免受由创伤和局部脑低灌注或全身性低灌注(例如中风、伴有心脏停搏的血液动力休克、心力衰竭或手术期间)的状况引起的神经变性或损伤的药剂的高度未满足的需要，已经促使研究人员寻找新的可成药的靶标。靶向N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和/或具有抗炎性质的化合物在临床前模型中已显示出有希望的结果，并已导致广泛的临床测试。遗憾的是，几乎所有这些化合物都没有通过临床试验，血凝块溶解剂仍然是唯一批准的药学治疗。各种tPA治疗的缺点包括相当有限的治疗窗(其为中风后4.5小时内)以及可能的出血性畸形。由于缺血性中风的发生和医疗关注之间通常存在延迟，这种类型的治疗通常受到禁忌。因此，需要其他化合物以便在缺血性中风后在临床相关的时间框内停止和预防神经元死亡。

GHB(γ-羟基丁酸)是天然存在的GABA(γ-氨基丁酸)代谢物和神经调节物，其以微摩尔浓度存在于哺乳动物的脑中。GHB(羟丁酸钠)既在临床上用作嗜睡症的处方药，又用作娱乐性药物(例如迷幻药(Fantasy))。GHB显示出与GABA_B受体的低亲和力(毫摩尔)结合和与神经元中特异性蛋白的高亲和力(纳摩尔至微摩尔)结合。由GABA_B受体介导的，GHB的一种公认的药理学作用是降低体温(Kaupmann等，2003)。相比之下，与高亲和力结合位点相关的神经生理和药理作用仍然未知，原因是尚未弄懂该结合位点的精确分子身份。

本发明提供了具有以下通式(式I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，当R₅为H且R₁和R₂形成环体系时，则所述化合物选自下列式II或式IV的化合物

其中