[发明专利]用于靶向Treg细胞的方法和组合物

说明书

显示了抗体NEO‑201与Treg细胞结合，并且描述了其在靶向Treg细胞中的用途。NEO‑201可用于分离、检测或纯化活性Treg细胞，并且也可用来杀伤Treg细胞。描述了使用NEO‑201任选地与另一种剂组合的治疗方法和组合治疗。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月13日提交的美国临时专利申请序列号62/630,084的权利，所述专利申请以引用的方式整体并入本文。

序列表信息

本申请包括作为本公开的一部分的生物序列表，所述生物序列表文件名为43282o4613.txt，创建于2019年2月13日，大小为32,546字节，以引用的方式整体并入本文。

背景技术

已有报道称，CD4⁺CD25^高调节性T细胞(Treg)在血液恶性肿瘤(Beyer M等Blood2005,106,2018；Motta M等Leukemia 2005,19:1788；Yang ZZ等Blood,2006,107:3639)以及患有非小细胞肺癌(Woo等Cancer Res 2001,61:4766)、恶性黑色素瘤(Javia等JImmunother.2003,26:85)、胃肠道恶性肿瘤(Sasada等Cancer,2003:98:1089)、卵巢癌(Curiel JT等Nat Med 2004,10:942)、头颈部鳞状细胞癌(Schaefer等Br.J.Cancer 2005,92:913)、肝细胞癌(Ormandy LA等Cancer Res,2005:2457)、乳腺癌(Liyanage UY等JImmunol,2002,169:2756)、胰腺癌(Liyanage UY等J Immunol,2002,169:2756)、间皮瘤(Delong P等Cancer Bio Ther 2006,4:342)、转移性肾细胞癌(Dannull J等J ClinInvest,2005,115:3623)和前列腺癌(Vergati M等Cancer Immunol Immunother.2011,60:197)的患者中水平增加。在肿瘤微环境和外周血中均表现出这种增加。最近的一项研究(Miller AM等J Immunol 2066,177:7398)报道前列腺癌患者在前列腺切除术后外周血中的Treg水平升高，并在体外表明了这些Treg的免疫抑制功能。

对黑色素瘤患者的临床研究显示，Treg可以抑制抗原特异性和非特异性T细胞反应(Mukhetji B.J Exp Med,1989,169:1961；Chakraborty NG等J Immunol 1990,145:2359)。在卵巢癌患者中，已显示出肿瘤浸润的Treg与总体存活之间有直接相关性(CurielJT等Nat Med 2004,10:942)。在这些患者中，用重组白介素2白喉毒素缀合的DAB₃₈₉IL2(denileukin diftitox，ONTAK)治疗可导致Treg消耗并改进抗肿瘤反应(Barnett B等Am JReprod Immunol 2005,54:369)。Denileukin diftitox(DAB₃₈₉IL-2，ONTAK)是人IL-2与白喉毒素的酶促活性和膜转位结构域的融合蛋白。它优先与表达高亲和力IL-2R的细胞结合，所述IL-2R由CD25(IL-2Rα)、CD122(IL-2Rβ)和CD132(γ_c)组成。与IL-2R结合后，denileukin diftitox通过内吞作用内在化并抑制蛋白质合成，最终导致细胞死亡。还表明Denileukin diftitox可显著降低转移性肾细胞癌患者的外周血中的Treg数量，并在体内废除Treg介导的免疫抑制(Dannull J等J Clin Invest,2005,115:3623)。