[发明专利]线粒体-氯尼达明、组合物和使用方法

说明书

本发明涉及用于治疗癌症的线粒体‑氯尼达明化合物、组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年1月3日提交的美国临时申请62/613,188的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研究的声明

无

背景技术

本发明的领域涉及用于治疗癌症的化合物及其使用方法。更具体地，本发明涉及线粒体-氯尼达明化合物和组合物。

癌症是全球发病率和死亡率的主要原因之一，2012年约有1400万新病例。癌症是全球第二大死亡原因，2015年造成880万人死亡。在全球，近六分之一的死亡是由于癌症。肺癌是美国癌症死亡的主要原因。

氯尼达明(也称为LND或LON：1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸)已与常规化学疗法(紫杉醇，顺铂，阿霉素)结合使用，并与放射疗法结合使用可治疗多种癌症(乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和脑癌)(参见De Lena M,Lorusso V,Latorre A,Fanizza G,Gargano G,Caporusso L,Guida M,Catino A,Crucitta E,Sambiasi D,Mazzei A.紫杉醇，顺铂和氯尼达明在晚期卵巢癌中的II期研究(Paclitaxel,cisplatin and lonidamine in advancedovarian cancer.A phase II study).Eur J Cancer 37:364-8,2001,Di Cosimo S,Ferretti G,Papaldo P,Carlini P,Fabi A,Cognetti F.氯尼达明：在治疗实体瘤的临床试验中的疗效和安全性(Lonidamine:efficacy and safety in clinical trials forthe treatment of solid tumors).Drugs Today(Barc)39:157-74,2003)。LND对人类具有很大的安全性(见同上)。尽管实际的作用机理仍在积极研究中，但大多数研究表明，LND抑制癌细胞中的糖酵解，从而限制了癌细胞利用的中枢能量代谢途径(例如Warburg机制)(参见Floridi A,Bruno T,Miccadei S,Fanciulli M,Federico A,Paggi MG.抗肿瘤药氯尼达明通过调节能量代谢来增强耐药性艾氏腹水肿瘤细胞中阿霉素的含量(Enhancement ofdoxorubicin content by the antitumor drug lonidamine in resistant Ehrlichascites tumor cells through modulation of energy metabolism).BiochemPharmacol 56:841-9,1998；Natali PG,Salsano F,Viora M,Nista A,Malorni W,MarollaA,De Martino C.氯尼达明[1-(2,4-二氯苄基)-I-H-吲唑-3-羧酸]诱导的正常和赘生淋巴样细胞中需氧糖酵解的抑制作用(Inhibition of aerobic glycolysis in normal andneoplastic lymphoid cells induced by Lonidamine[1-(2,4-dichlorobenzyl)-I-H-indazol-3-carboxylic acid]).Oncology 41增补1:7-14,1984)。最初认为LND可抑制葡萄糖的磷酸化为6-磷酸葡萄糖，这是由己糖激酶(HK)催化的，特别是与线粒体膜相关的己糖激酶II催化的(参见Floridi A,Paggi MG,D'Atri S,De Martino C,Marcante ML,Silvestrini B,Caputo A.氯尼达明对艾氏腹水肿瘤细胞能量代谢的影响(Effect oflonidamine on the energy metabolism of Ehrlich ascites tumor cells).CancerRes 41(11Pt1):4661-6,1981)。还显示LND增强了单羧酸转运蛋白(MCT-1)抑制引起的细胞内酸化作用(增强的乳酸水平)，从而防止了乳酸从细胞中流出。最近的报告表明LND抑制线粒体呼吸链中存在的线粒体复合物II酶(Guo L,Shestov AA,Worth AJ,Nath K,NelsonDS,Leeper DB,Glickson JD,Blair IA.抗癌剂氯尼达明对线粒体复合物II的抑制作用(Inhibition of Mitochondrial Complex II by the Anticancer Agent Lonidamine).JBiol Chem 291:42-57,2016)。先前的研究组已经通过涉及纳米颗粒的靶向递送系统提高了LND的疗效(参见，Milane L,Duan ZF,Amiji M.在多药耐药性乳腺癌的原位动物模型中，以氯尼达明/紫杉醇加载的EGFR靶向的纳米颗粒的药代动力学和生物分布(Pharmacokinetics and biodistribution of lonidamine/paclitaxel loaded,EGFR-targeted nanoparticles in an orthotopic animal model of multi-drug resistantbreast cancer).Nanomedicine 7:435-44,2011；Milane L,Duan Z,Amiji M.紫杉醇/氯尼达明加载的EGFR靶向纳米颗粒治疗多药耐药癌症的疗效和安全性(Therapeutic efficacyand safety of paclitaxel/lonidamine loaded EGFR-targeted nanoparticles forthe treatment of multi-drug resistant cancer).PLoS One 6(9):e24075,2011)。使用靶向EGF受体的纳米颗粒可显著改善LND的肿瘤抑制作用(Milane等，2011)。使用纳米颗粒载体，LND抗肿瘤作用的功效提高了约100倍(Milane等，2011)。