[发明专利]作为癌症免疫治疗的检查点阻断剂的工程化纳米囊泡

说明书

本发明公开了包括外源性蛋白的工程化纳米囊泡和工程化血小板以及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用所述工程化纳米囊泡和工程化血小板。

该发明是在美国国立卫生研究院授予的第1L1TR001111号政府拨款的支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。本申请要求于2018年2月15日提交的第62/630,956号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用其全部内容并入本文。

背景技术

外科手术是大多数实体瘤临床治疗的主要选择。然而，由于肿瘤的不完全切除，手术常有复发的风险。此外，也有研究表明手术有时能促使癌症转移。因此，开发有效的治疗癌症或预防癌症术后复发的策略备受瞩目。癌症免疫治疗旨在利用人体免疫系统来消灭癌细胞。让人感到欣慰的是,肿瘤抗原特异性T细胞有望清除残留的肿瘤细胞。CD8⁺ T细胞是肿瘤最重要的淋巴细胞反应之一，尤其是携带突变基因的淋巴细胞。事实上，这些新抗原(突变蛋白衍生抗原)特异性CD8⁺ T细胞可以浸润到肿瘤中，产生积极的免疫治疗结果。然而，程序性死亡配体1(PD-L1)在肿瘤中的表达抑制了T细胞的反应，导致T细胞耗尽(T_ex)。PD-L1配体通过抑制性受体程序性死亡-1(PD-1)抑制T_ex细胞。此外，T_ex细胞能抑制IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素等免疫细胞因子的产生，导致肿瘤无法根除。通过检查点抗体阻断PD-1/PD-L1轴，可以使T_ex细胞在临床治疗中恢复活力，并对多种人类癌症，特别是黑色素瘤表现出积极的响应。在黑色素瘤患者中，检查点抗体疗法的成功率为约37％至38％，而在其他类型的癌症(诸如肾细胞癌、非小细胞肺癌和膀胱癌)中的应答率相似。然而，抗PD-1疗法并不是对所有类型的癌症都有效。事实上，超过半数的患者对PD-1抗体疗法表现出耐药性，只有少数患者因多重免疫阻断剂而受益。同时，现有的人源化抗体大多来自小鼠，需要复杂的设计和分离。因此，检查点抗体疗法的费用对许多患者来说仍然难以负担。因此，需要开发对抗PD-1/PD-L1抑制剂轴的替代方法。

发明内容

本发明公开了与编码一个或多个外源性蛋白受体的工程化纳米囊泡或工程化血小板相关的方法和组合物，所述组合物可在癌症免疫治疗中用作检查点阻断剂。

在一个方面中，所述一个或多个外源性蛋白受体可包括PD-1、TIGIT、LAG3或TIM3。

本文还公开了任何前述方面的工程化纳米囊泡或工程化血小板，其中所述工程化纳米囊泡或工程化血小板衍生自树突状细胞、干细胞、免疫细胞、巨核细胞祖细胞或巨噬细胞。

在一个方面中，本文公开了包括任何前述方面的工程化纳米囊泡或工程化血小板的药物组合物。

本文还公开了任何前述方面的药物组合物，其进一步包括治疗剂，诸如例如，小分子(包括但不限于1-甲基-色氨酸(1-MT)、去甲基哈尔明碱(norharmane)、迷迭香酸、epacadostat、navooximod、阿霉素、三苯氧胺、紫杉醇、长春碱、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶)、siRNA、肽、模拟肽或抗体(诸如例如，和抗PDL-1抗体，包括但不限于阿特珠单抗(Atexolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)和阿维鲁单抗(Avelumab))。

在一个方面中，本文公开了任何前述方面的药物组合物，其中所述治疗剂封装在所述工程化纳米囊泡或工程化血小板中。

本文还公开了治疗受试者的癌症(包括但不限于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和/或膀胱癌)的方法，其包括向癌症患者施用所述工程化纳米囊泡、工程血小板或任何前述方面的药物组合物。