[发明专利]制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法

说明书

本发明涉及制备{1‑{1‑[3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶‑4‑基}‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。本发明特别针对由1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯和4‑羟基哌啶或4‑哌啶酮制备中间体(1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱基)哌啶‑4‑酮)的方法，以及中间体1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯。

技术领域

本发明涉及制备{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。

背景技术

蛋白激酶(Protein kinase，PK)调控各种生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶在包括癌症在内的许多人类疾病中也起着专门作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控与宿主对败血症的炎症反应相关的许多通路。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可调节促炎反应与抗炎反应以允许宿主对病原体适当地作出反应。大量细胞因子的信号传导涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信号转导与转录活化因子(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(又称Janus激酶，白血球；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。

细胞因子刺激的免疫和炎症反应引起疾病的发病机理：例如重症联合免疫缺陷(SCID)的病理由免疫系统受到遏制引起，而过度活性或不适当免疫/炎症反应引起自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)和例如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1):16-32)。

JAK表达的缺乏与许多疾病病况有关。举例来说，Jak1-/-小鼠在出生时矮小，无法喂奶并且在围产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人,(1998)Cell 93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血并且在交配后约12.5天由于缺乏定向型红血球生成而死亡。相信JAK/STAT通路和尤其所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/疾患相关联，例如影响鼻和鼻窦的疾病(例如鼻炎和鼻窦炎)，无论是否在传统上为过敏反应。JAK/STAT通路也与眼睛的炎症性疾病/疾患和慢性过敏反应相关。

癌症中JAK/STAT可通过刺激细胞因子(例如IL-6或GM-CSF)或通过减少例如SOCS(细胞因子信号传导的遏制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制因子)的JAK信号传导的内源性遏制因子而活化(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游的其它通路(例如Akt)的活化与许多癌症类型中的不良预后相关(Bowman,T.等人,Oncogene 19:2474-2488,2000)。升高水平的通过JAK/STAT传导信号的循环细胞因子是恶病质和/或慢性疲劳的起因。因而，JAK抑制可因延伸超过潜在抗肿瘤活性的原因而有益于癌症患者。JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症，例如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的髓样化生(MMM)的患者(Levin等人,Cancer Cell,第7卷,2005:387-397)。JAK2V617F激酶的抑制减少造血细胞的增殖，这表明JAK2为PV、ET和MMM的患者中药理学抑制的潜在标靶。