[发明专利]二甲硅油和洛哌丁胺的乳剂的药物剂型

说明书

药物剂型包含胶囊壳和填充组合物，其中所述填充组合物包含(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的乳剂，其中所述乳剂的亲水亲油平衡值在约8至约12范围内。还描述了制备所述药物剂型的方法以及用于治疗遭受胃肠不适的人的方法。

发明领域

本发明涉及包含二甲硅油和洛哌丁胺的乳剂的稳定的药物剂型、制备所述药物剂型的方法以及使用所述药物剂型治疗肠道病症和胃肠不适的方法。

发明背景

软明胶胶囊或软胶囊是能够保留液体填充材料的剂型。通常，软胶囊用于在液体媒介物或载体中含有口服消耗材料，例如维生素和药物组合物。这种类型的剂型更容易被患者接受，因为胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何不愉快的味道。药物的软胶囊包封进一步提供了改进药剂的生物利用度的潜力。例如，明胶壳一破裂，活性成分就可以以液体形式快速释放。

对于本发明的目的，胃肠不适定义为与肠道病症有关的不适，其特征为腹泻和/或肠胃气胀或气体(gas)的症状。腹泻是异常频繁的水样粪便通过。腹泻可具有多种原因，包括细菌或病毒。例如，据信旅行者腹泻具有微生物来源。腹泻也可能是药物施用(特别是抗生素)的副作用。腹泻可由食物不耐受诱发，食物不耐受由过敏或摄入过度脂肪、辛辣或含有高度可发酵的碳水化合物、粗粮或大量种子的食物引起。食物不耐受也可能由食物中预先形成的毒素引起，因此导致食物中毒。其它病况和疾病也可引起腹泻，并且腹泻可能仅是与主要疾病相关的许多症状之一。肠胃气胀或肠积气是另一种肠道病症，其导致胃肠不适，尤其是在腹泻期间。这样的气体以捕获的气泡存在，所述气泡在腹部区域表现出疼痛、胀大和痉挛的感觉。

洛哌丁胺或其药学上可接受的盐为止泻药。洛哌丁胺通过减缓肠道能动性和通过使水和电解质通过肠的运动正常化而起作用。因此，洛哌丁胺能够延长肠道内含物的通过时间，减少每日粪便体积，并增加粪便的粘度和堆积密度，从而减少食物和电解质从身体的损失。另外，洛哌丁胺可以通过直接作用于肠壁的圆形和纵向肌抑制蠕动活性。

二甲硅油是抗气胀药/消泡剂。二甲硅油是粘性液体，其是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物。二甲硅油是表面活性剂，其通过改变气泡的表面张力使它们能够合并而用作气泡的消泡剂或分散剂。二甲硅油的消泡作用通过分散在胃肠道中粘液包围的气囊和防止其形成来减轻胃肠气胀。通过减小气泡的尺寸，气体自由行进通过胃肠道以通过嗳气或放屁而释放。这种释放因此减轻了通常与胃肠道中存在气体相关的疼痛和压力。

洛哌丁胺和二甲硅油的组合已经通过将洛哌丁胺的止泻作用与二甲硅油的抗气胀作用组合而在用于治疗胃肠不适的药物组合物中使用。然而，由于二甲硅油的高度疏水性，与洛哌丁胺接触的二甲硅油可能不利地影响洛哌丁胺的溶解特性。

例如，美国专利号6,024,980公开了含有盐酸洛哌丁胺和二甲硅油的药物产品。盐酸洛哌丁胺与二甲硅油的紧密混合物导致对盐酸洛哌丁胺溶解特性的有害影响。为了提供立即释放特性，该药物产品由第一相和第二相形成，所述第一相和第二相设置在离散区域中并彼此具有至少一个界面。然而，这种制剂不可行，因为由于在两相中存在共同的成分(如聚乙二醇)，导致洛哌丁胺从一相向另一相渐进式迁移，导致溶解特性降低，其在物理上和化学上是不稳定的。此外，在制剂中需要两个不同的相，对使用旋转模具法由制剂制造软胶囊提出了挑战。

美国专利号5,980,944公开了用于治疗胃肠病症的具有立即释放特性的固体口服剂型。该固体口服剂型包含药物颗粒和治疗有效量的二甲硅油，所述药物可以是地芬诺酯、洛哌丁胺、洛哌丁胺-N-氧化物、其药学上可接受的盐或其组合。药物和二甲硅油通过颗粒上的屏障包衣彼此分开，所述屏障包衣对二甲硅油基本上不可渗透。