[发明专利]2,4-二氨基喹唑啉衍生物及其医学用途

说明书

本申请涉及具有式(I)的喹唑啉衍生物、包含具有式(I)的化合物的药物组合物、以及具有式(I)的化合物在治疗或预防病毒感染、病毒诱发的疾病、癌症或过敏中的用途。在式(I)中，R₁是任选地被一个或多个取代基取代的C_3‑8烷基，该取代基独立地选自氟、羟基、氨基、腈、酯、酰胺、C_1‑3烷基或C_1‑3烷氧基，与喹唑啉的4‑位上的胺键合的R₁的碳为(R)‑构型；R₂是氢、氘、氟、氯、甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲基或羧酰胺，其中甲基、甲氧基和环丙基各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自氟和腈；R₃是氢或氘；R₄是氢、氘、氟、甲基、羧酸酯、羧酰胺、腈、环丙基、C_4‑7杂环、或5元杂芳基，其中甲基、环丙基、C_4‑7杂环和5元杂芳基基团各自任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自氟、羟基或甲基；R₅是氢、氘、氟、氯、甲基或甲氧基，其条件是R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个不是氢。

技术领域

本申请描述了喹唑啉衍生物，其制备方法，药物组合物和医学用途，更特别是在治疗领域的医学用途。本申请中描述的手段适用于调节(更特别是激动)Toll样受体(TLR)(更特别是TLR8)。本申请中描述的手段尤其可用于治疗或预防疾病或病症(例如病毒感染、免疫或炎性病症)。

背景技术

Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于富含亮氨酸的胞外结构域以及含有保守区域的胞浆延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。

据估计，大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(简单命名为TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河鲀(Takifugu pufferfish)中的TLR14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。

在某些疾病的治疗中，通过激动TLR 7/8受体诱导IL-12或IFNγ等细胞因子可能是有利的(Schurich等人,PLoS Pathology[美国科学公共图书馆病理学]2013,9,e1003208和Jo,J等人,PLoS Pathology[美国科学公共图书馆病理学]2014,10,e1004210)。

关于Toll样受体的综述参见以下期刊论文。Hoffmann,J.A.,Nature[自然],426,第33-38页,2003；Akira,S.,Takeda,K.,和Kaisho,T.,Annual Rev.Immunology[免疫学年鉴],21,第335-376页,2003；Ulevitch,R.J.,Nature Reviews:Immunology[自然综述：免疫学],4,第512-520页,2004。O’Neil等人Nature Reviews Immunology[自然综述：免疫学]13,453-460,2013。

先前已经描述了表明Toll样受体活性的化合物，例如WO 2006117670、WO 98/01448、WO 9928321、WO 2009067081、WO 2012136834、WO 2012156498、WO 2014076221和WO2016141092。