[发明专利]通过精密鼻装置的双氢麦角胺的鼻内递送

说明书

提供了用于急性治疗具有或不具有预兆的偏头痛的方法。所述方法包括向患有偏头痛的受试者施用有效剂量的包含双氢麦角胺(DHE)或其盐的液体药物组合物，其中所述剂量通过鼻内递送装置施用，其在鼻内施用后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(C_max)，(b)少于45分钟的达到DHE的C_max的平均时间(T_max)和(c)至少2500pg*hr/ml的DHE的平均血浆AUC_0‑inf。还提供了用于急性治疗具有或不具有预兆的偏头痛的试剂盒，其中包含DHE或DHE盐的液体药物组合物包含在密封的小瓶内，所述小瓶和与其一同包装的精密鼻内鼻递送装置是可附接的。

1.相关申请的交叉引用

本申请要求2018年3月15日提交的美国临时申请号62/643,657 和2018年1月5日提交的美国临时申请号62/613,939的优先权，其 公开内容通过引用以其整体并入本文。

2.背景技术

双氢麦角胺(DHE)是麦角生物碱麦角胺的半合成衍生物，其 用于治疗偏头痛已批准了超过70年。DHE的确切作用机制尚不清 楚，但是已知DHE作为血清素受体激动剂起效，导致颅内血管的血 管收缩，并且与多巴胺和肾上腺素能受体发生中心性相互作用。

DHE的口服生物利用度不良，并且DHE通常以甲磺酸盐形式通 过皮下、肌内或静脉注射，并且在批准的情况下通过鼻喷雾剂来肠 胃外施用。由于偏头痛是偶发的并且不可预期地发生，因此通过鼻 喷雾剂的施用对于急性偏头痛的治疗比通过注射施用更为方便。然而，先前批准的鼻喷雾剂药物-装置组合产品仅提供了32％的静脉注 射的生物利用度，并且不同的效力(以及其它因素)导致其从EU及 其它国家的市场中退出，尽管它在美国仍可获得。

因此，需要在治疗偏头痛的全身递送剂量中提供增加的生物利 用度和降低的差异度的鼻内DHE产品。

3.发明内容

我们设计了手动致动、推进剂驱动的鼻内施用装置，其可以将 液体药物组合物的计量剂量在鼻阀门之外可重复地递送至鼻腔更远 的区域。我们在健康成年受试者中，在比较以下情况的生物利用度 的I期临床试验中测试了该装置：(i)使用我们的精密鼻递送装置(“INP104”)以单一分割的1.45mg的鼻内剂量形式施用的双氢 麦角胺(DHE)甲磺酸盐；(ii)根据US FDA批准的产品标签，使 用鼻喷雾剂鼻内施用的2.0mg剂量的DHE甲磺酸盐；和 (iii)用于注射的DHE甲磺酸盐(D.H.E.)的1.0mg静脉注射。

如实施例2中详细描述的，INP104提供了比4倍更高 的平均最大血浆浓度，接近3倍更高的平均全身药物暴露，并且更 快达到最大DHE血浆浓度。采用施用较低剂量的DHE甲磺酸盐的 相同制剂(INP104的1.45mg相对于的2.0mg)，实现了 更高的最大血浆浓度和全身药物暴露，并且在分割的亚剂量施用之 间，不需要如对于所要求的15分钟等待。另外，与采用 相比，采用INP104的DHE的全身递送更为一致，其在受 试者之间所观察到的DHE AUC_0-inf和C_max的变异系数(CV％)较低。

因此，在第一个方面，提供了急性治疗具有或不具有预兆的偏 头痛的方法。所述方法包括向患有偏头痛的受试者施用有效剂量的 包含双氢麦角胺(DHE)或其盐的液体药物组合物，其中所述剂量 通过鼻内递送装置施用，其在鼻内施用后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(C_max)，(b)少于45分钟的达到DHE 的C_max的平均时间(T_max)和(c)至少2500pg*hr/ml的DHE的平 均血浆AUC_0-inf。