[发明专利]增加胰腺β细胞增殖的方法、治疗方法以及组合物

说明书

本文公开了增加胰腺β细胞群中细胞增殖的方法。还公开了治疗受试者胰岛素分泌不足相关病状的方法。还公开了包含DYRK1A抑制剂和GLP1R激动剂的组合物。本公开还描述了使移植患者的胰腺β细胞再生的方法。

本申请要求2018年1月5日提交的美国临时专利申请第62/614,136号的权益，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。

本发明在政府支持下在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款编号T32 GM062754、DK105015、DK105015-01A1S1、P30 DK 020541以及UC4 DK104211下进行。美国政府享有本发明的一定权利。

技术领域

描述了增加胰腺β细胞群中细胞增殖的方法、治疗受试者胰岛素分泌不足相关病状的方法以及包含双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂的组合物。

背景技术

糖尿病影响全球4亿2200万人，流行率日益提高(世界卫生组织全球糖尿病报告(World Health Organization Global Report on Diabetes)，2016)，并且最终是由功能性的产生胰岛素的β细胞的数目不足引起的(Butler等人，“患有糖尿病的人体内的β细胞缺陷和增加的β细胞凋亡(Beta Cell Deficit and Increased Beta Cell Apoptosis inHumans with Diabetes)”，《糖尿病(Diabetes)》52(1):102-110(2003)和Campbell-Thompson等人，“1型糖尿病自然病史中的胰岛炎和β细胞量(Insulitis and Beta CellMass in the Natural History of Type 1 Diabetes)”，《糖尿病》65(3):719-731(2016))。

1型和2型糖尿病最终都是由功能性的分泌胰岛素的胰腺β细胞的数目不足引起的。因此，替代人β细胞量和功能或使其再生是糖尿病研究的主要目标。令人遗憾地，已证实诱导成人β细胞复制具有挑战性：在儿童早期之后，人β细胞不能以治疗有效(relevant)速率复制，且已证实其对诱导其响应于药物、生长因子、营养素或其它方法而扩增的努力具有顽抗性(Gregg等人，“人β细胞群在胰岛内的形成在生命早期确定(Formation of a HumanBeta Cell Population within Pancreatic Islets is Set Early in Life)”，《临床内分泌学和代谢杂志(J.Clin.Endocrinol Metab.)》97(9):3197-3206(2012)和Wang等人，“针对糖尿病的人β细胞增殖中的进展和挑战(Advances and Challenges in Human BetaCell Proliferation for Diabetes)”，《自然评论·内分泌学(Nat.Rev.Endocrinol.)》11(4):201-212(2015))。