[发明专利]sGC刺激剂的晶型

说明书

本发明是关于8‑(2‑氟苯甲基)‑6‑(3‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪的晶型，其可用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂。本发明亦提供包含所述晶型的医药学上可接受的组合物，及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

【相关申请案】

本申请案主张根据35U.S.C.§119(e)的申请日2018年3月7日申请的美国临时申请案第62/639,846号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

【背景技术】

sGC为用于活体内的NO的主要受体。在结合至sGC后，NO活化其催化域且使得鸟苷-5'-三磷酸盐(GTP)转化成第二信使cGMP。增加量的cGMP又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道的下游效应物的活性。在体内，NO通过各种氧化氮合成酶(NOS)及通过无机硝酸盐的循序还原由精胺酸及氧合成。实验及临床迹象指示，NO浓度降低、NO生物可用性降低及/或对内源性产生的NO的反应降低促成众多疾病的发展。sGC刺激剂为sGC酶的血红素依赖性促效剂，其与NO的不同量协同作用以提高其GTP至cGMP的酶促转化。sGC刺激剂与已知为sGC活化剂的sGC的另一类别的NO非依赖性、血红素非依赖性促效剂清楚地相互区分且在结构上不相关。

一种此类sGC刺激剂为以下描绘为式(I)化合物的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪：

需要此化合物的结晶形式且另外具有适于将此化合物有效递送至患者的物理特性。

【发明内容】

本文提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖晶型A。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖晶型B。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物1。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物2。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物3。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶乙醇溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶甲醇溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶甲基乙基酮溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶二氯甲烷溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶乙腈溶剂合物。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。