[发明专利]用于测定聚亚烷基醚或聚亚烷基胺中杂质的方法及其用途

说明书

公开了聚亚烷基醚和聚亚烷基胺中杂质的测定方法，包括以下步骤i)将聚亚烷基醚或聚亚烷基胺作为分析物引入含有整料硅胶作为固定相的色谱柱中，ii)使用具有的极性使得在色谱法过程中分析物与固定相吸附平衡的液体洗脱剂来洗脱分析物，iii)在色谱柱的出口侧端检测分析物的成分，获得色谱图，其显示分析物的不同成分和它取决于单个成分的洗脱时间的定性量，和iv)鉴定色谱图中与具有最大高度或面积的谱带相比具有低高度或面积的谱带作为分析物中存在杂质的指示。方法允许以简单的方式鉴定样品中的杂质。方法可用于品质控制还用于样品的制备性纯化。

技术领域

本发明涉及脂肪族聚亚烷基醚或脂肪族聚亚烷基胺中杂质的测定，特别是聚亚烷基二醇中多元醇杂质或聚唑啉的合成中H-引发杂质的测定。

背景技术

聚亚烷基二醇在许多技术领域中使用。聚亚烷基二醇的典型实例是聚乙二醇(PEG)。取决于链长度，这些是具有通式C_2nH_4n+2O_n+1的液体或固体的溶于水且无毒的聚合物。由于它们的性质，这些被使用在许多应用中，例如作为药剂学中的活性成分载体、作为化妆品的成分、在各种工业应用中或在细胞生物学研究中。

聚亚烷基二醇的另一实例是聚丙二醇。这些例如用在非离子洗涤剂和清洗剂中、合成树脂中、作为防冻剂、作为浮选剂或作为化学中间体。

其中使用聚亚烷基胺作为环氧树脂的固化剂用于生产聚酰胺并且作为阳离子絮凝剂。可通过与光气在伯胺基团上的反应将聚亚烷基胺转化为相应的聚异氰酸酯，其可用于例如生产聚氨酯。

聚亚烷基二醇经常含有多元醇杂质，并且聚亚烷基胺例如聚唑啉经常含有H-引发物质，这是由合成途径决定的。这些杂质在一些应用中是不期望的。

最重要的药学相关的聚合物之一是充分确定的聚乙二醇单甲醚(mPEG)，这也已被联邦药物管理局(FDA)批准用于许多应用。最重要的已知问题是PEG-二元醇杂质(PEG-二元醇)的存在，其可导致蛋白质或其它感兴趣的药物成分的交联并因此导致并发症。

聚唑啉分别作为mPEG的替代物或补充物是潜在感兴趣的。因此，在此也需要鉴定和去除不期望成分的简单可能性。

PEG-二元醇和mPEG具有非常类似的物理-化学性质(参阅图1a和1b)并因此难以鉴定PEG-二元醇杂质。

色谱法通常适合于杂质的分析测定并且适合于聚亚烷基二醇或聚亚烷基胺的制备再加工。

各种色谱法可用于通过色谱法的方式分离或净化聚合物。这些特别包括尺寸排阻色谱法(SEC)、临界条件下的色谱法(LCCC)和液相吸附色谱法(LAC)。

LCCC作为洗脱模式可提供独立于大分子链长度的洗脱，即这仅由端基决定。然而，基本上mPEG中的α-甲氧基端的影响，与未改性的PEG中的羟基基团相反，仅意味着在PEG大分子的亲水/疏水性质中非常有限的差异(参照图1a和1b)，这使基于液相色谱法的简单鉴定方法成为挑战并是迄今尚未解决的任务。

迄今为止，没有允许容易地鉴定在具有广泛范围摩尔质量的mPEG中的PEG-二元醇杂质的总体方法。原则上，可能存在色谱法。总是存在使用在非常有限的摩尔质量区域中(例如摩尔质量远小于1000g mol^-1或个别摩尔质量)的模型。关于这一主题的专利文献提出通过用具有显著疏水特性的基团改性链端处的端部羟基基团，这导致官能化的ω链端或官能化的α和ω链端，其显示与特别选择的色谱法吸附剂的相互作用，从而能够鉴定。这样的标记反应的有效性也是待考虑的问题。

因此之前聚亚甲基二醇或聚亚甲基胺中杂质的测定在一些方面还有许多待改进之处。这样的测定包括例如通过SEC与适当的检测方法结合的方式分析检测杂质。这种分析方法可任选地与其它分析方法，例如与磁共振光谱法或与质谱法结合。