[发明专利]靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸及其用途在审

申请号：	201980018031.0	申请日：	2019-01-11
公开（公告）号：	CN111836624A	公开（公告）日：	2020-10-27
发明（设计）人：	R·E·奥尔森;A·M·卡拉斯;小杰雷·E·梅雷迪思;N·迪韦齐斯;J·K·洛伊;C·J·巴尔迪克;A·潘德里;I·M·麦克唐纳;P·哈格多恩;M·L·詹森	申请（专利权）人：	百时美施贵宝公司;哥本哈根罗氏创新中心
主分类号：	A61K31/712	分类号：	A61K31/712;C12N15/113
代理公司：	北京坤瑞律师事务所 11494	代理人：	封新琴
地址：	美国新***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	靶向突触核蛋白反义寡核苷酸及其用途
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【权利要求书】：

1.一种反义寡核苷酸(ASO)，其包含AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列、基本上由AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列组成或由AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列组成，其中大写字母为β-D-氧基-LNA，并且小写字母为DNA。

2.根据权利要求1所述的ASO，其包含选自以下的核苷酸间连接：磷酸二酯键、磷酸三酯键、甲基膦酸酯键、氨基磷酸酯键、硫代磷酸酯键及其组合。

3.根据权利要求2所述的ASO，其中所述核苷酸间连接为硫代磷酸酯键。

4.根据权利要求1所述的ASO，其中所述连续核苷酸序列是OxyAs DNAts OxyTs DNAcsDNAcs DNAts DNAts DNAts DNAas DNAcs DNAas DNAcs DNAcs OxyAs OxyMCs OxyAsOxyMC，其中OxyA、OxyT和Oxy MC分别是腺嘌呤β-D-氧基-LNA、胸腺嘧啶βD-氧基-LNA和甲基胞嘧啶βD-氧基-LNA，其中DNAt、DNAc和DNAa分别是胸腺嘧啶DNA、胞嘧啶DNA和腺嘌呤DNA，并且其中s是两个核苷酸之间的硫代磷酸酯键。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的ASO，其包含分子式C₁₇₁H₂₁₄N₅₆O₉₀P₁₆S₁₆和如图1B所示的结构，其中M⁺是抗衡离子。

6.根据权利要求5所述的ASO，其中所述抗衡离子选自H⁺、Na⁺、NH4⁺及其任何组合。

7.根据权利要求6所述的ASO，其中所述抗衡离子是Na⁺。

8.一种缀合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的ASO，其中所述ASO共价附接到至少一个非核苷酸或非多核苷酸部分。

9.根据权利要求8所述的缀合物，其中所述非核苷酸或非多核苷酸部分包含蛋白质、脂肪酸链、糖残基、糖蛋白、聚合物或其任何组合。

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO或根据权利要求8或9所述的缀合物和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求10所述的组合物，其进一步包含治疗剂。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述治疗剂是α-突触核蛋白拮抗剂。

13.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO、根据权利要求8或9所述的缀合物、或根据权利要求10至12中任一项所述的组合物以及使用说明书。

14.一种诊断试剂盒，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO、根据权利要求8或9所述的缀合物、或根据权利要求10至12中任一项所述的组合物以及使用说明书。

15.一种抑制或降低细胞中SNCA蛋白表达的方法，所述方法包括向表达SNCA蛋白的细胞施用根据权利要求1至7中任一项所述的ASO、根据权利要求8或9所述的缀合物、或根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其中在施用后所述细胞中的SNCA蛋白表达被抑制或降低。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述ASO在施用后抑制或降低所述细胞中SNCAmRNA的表达。