[发明专利]靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸及其用途

说明书

本公开涉及反义寡核苷酸，其靶向细胞中的SNCA mRNA(例如，内含子外显子连接处)，从而导致SNCA蛋白的表达降低。SNCA蛋白的表达降低对于某些医学疾病例如神经障碍的治疗是有益的。

对以电子方式提交的序列表的引用

在本申请中提交的2019年电子提交序列表(名称：3338_107PC01_SequenceListing_ST25.txt，大小：10,458字节；创建日期：2019年1月10日)的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及靶向细胞中α-突触核蛋白(SNCA)转录物的内含子1与外显子2的连接处，导致α-突触核蛋白(SNCA)蛋白表达降低的反义寡聚化合物(ASO)。SNCA蛋白表达的降低能够对大量医学疾病例如多系统萎缩症、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症(PDD)和路易体痴呆有益。

背景技术

α-突触核蛋白(SNCA)是突触核蛋白家族的成员，是一种主要在神经组织内表达的一种小的可溶性蛋白。参见Marques O等人，Cell Death Dis.19:e350(2012)。它在许多细胞类型中表达，但主要位于神经元的突触前末端。尽管尚未完全阐明其精确功能，但已显示SNCA在突触传递的调节中起重要作用。例如，SNCA在SNARE复合物的形成中充当分子伴侣，其介导突触小泡与神经元的突触前膜的对接。SNCA还可以与其他蛋白质相互作用(例如与微管相关的蛋白tau)，它有助于稳定微管并调节囊泡运输。

由于SNCA在突触传递的调节中的作用，SNCA表达和/或功能的改变可破坏关键的生物学过程。人们认为这种破坏会导致α-共核蛋白病，这是特征在于SNCA蛋白聚集体在脑内异常积聚的神经退行性疾病。因此，错误折叠、聚集和磷酸化的SNCA蛋白的不溶性内含物是诸如帕金森氏病(PD)、帕金森氏病痴呆症(PDD)、路易体痴呆症(DLB)和多系统萎缩症(MSA)等疾病的病理标志。参见Galvin JE等人，Archives of Neurology 58:186-190(2001)；和Valera E等人,J Neurochem 139Suppl 1:346-352(2016年10月)。

α-共核蛋白病，例如帕金森氏病，是高度流行的进行性神经退行性脑疾病，特别是在老年人中。参见Recchia A等人，FASEB J.18:617-26(2004)。据估计，全世界大约有七百万至一千万人患有这种疾病，仅在美国每年就有约60,000例新病例。一个人的药物治疗费用很容易超过每年2500美元，每位患者的治疗性手术费用高达100,000美元。因此，迫切需要更有力和更具成本效益的治疗选择。

发明内容

本公开涉及反义寡核苷酸(ASO)，其包含AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中大写字母是β-D-氧基-LNA并且小写字母是DNA。在其它实施方案中，ASO包含选自以下的核苷酸间连接：磷酸二酯键、磷酸三酯键、甲基磷酸酯键、氨基磷酸酯键、硫代磷酸酯键及其组合。在某些实施方案中，核苷酸间连接为硫代磷酸酯键。