[发明专利]用于鉴定稳健型败血症亚型的分类器

说明书

本公开提供了一种基于基因表达的方法，所述方法用于确定患有败血症的受试者是否具有炎性表型、适应性表型或凝血性表型。还提供了一种用于执行所述方法的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月27日提交的美国临时申请序列号62/636,096的权益，所述美国临时申请整体并入本文。

政府权利

本发明是在美国国立卫生研究院授予的合同AI057229和AI109662的政府支持下完成的。美国政府享有本发明的某些权利。

背景技术

败血症被定义为由于对感染的免疫应答失调导致的危及生命的器官功能障碍(1)。尽管它与所有医院内死亡中的近一半相关，但仍没有经批准的特定于败血症的疗法(2，3)。部分地，这是因为败血症的临床综合征包含大量异质性，并且实际上可以涵盖许多不同的亚型，类似于患有癌症的患者中公认的亚型(4，5)。当前的败血症分组基于临床标准，如存在休克、感染源或器官衰竭，但是此类分组可能不代表宿主应答的驱动生物学。其也未能充分匹配患者进行新颖的干预。如果败血症的异质性真正反映了宿主应答中的异质性，那么表征这些潜在的宿主应答类型将是能够进行精确败血症治疗的基础(6)。

在无监督分析中，将数据分成仅在内部定义且未参考外部“监督”结果(如死亡率或严重程度)的子组(“簇”)。替代地，数据内固有的结构用于定义子组。此类数据驱动的分析已经成功地定义了多种疾病中经过验证的临床相关的疾病亚型(4，5，7，8)。由于全血基因表达反映了循环白细胞的时间状态，因此至少两个学术组将无监督聚类应用于患有败血症的患者的全血转录组学谱，以在数据驱动的框架下研究“宿主应答”(9-13)。他们的结果确定了证实有免疫衰竭和减弱的糖皮质激素受体信号传导的较高死亡率亚型，以及具有常规促炎性信号传导的较低死亡率亚型(9-13)。

出于以下两个原因之一，聚类分析通常会产生不可重现的结果：使用方法中的多个任意选择，使得分析中的微小变化产生新结果，或者聚类数据集太小并且不能代表疾病的广泛异质性。然而，元聚类和数据汇集的最新进展可以帮助解决这两个问题(14-16)。与败血症中前所未有的公开可用的转录组学数据相结合(17，18)，测试了在广泛的、异质的临床败血症谱中存在稳健的可重现的败血症宿主应答亚型(簇)的假设。

发明内容

基于转录组学数据，患有败血症的受试者可以被分配给以下三个簇之一：与高先天免疫/降低的适应性免疫信号相关的“炎性”簇、与具有降低的先天免疫/高适应性免疫信号以及低死亡率相关的“适应性”簇，以及显示凝血和补体系统的临床和分子异常两者的“凝血性”簇。

在一些实施例中，提供了一种用于确定患有败血症的受试者是否具有炎性表型、适应性表型或凝血性表型的方法。在这些实施例中，此方法可以包括：(a)测量从所述受试者获得的RNA的样品中的由以下中的至少两种来编码的RNA转录物的数量：ARG1、LCN2、LTF、OLFM4、HLA-DMB、YKT6、PDE4B、TWISTNB、BTN2A2、ZBTB33、PSMB9、CAMK4、TMEM19、SLC12A7、TP53BP1、PLEKHO1、SLC25A22、FRS2、GADD45A、CD24、S100A12、STX1A、KCNMB4、CRISP2、HTRA1、PPL、RHBDF2、ZCCHC4、YKT6、DDX6、SENP5、RAPGEF1、DTX2和RELB，以获得基因表达数据；以及

(b)基于所述基因表达数据，提供指示所述受试者是否具有炎性表型、适应性表型或凝血性表型的报告，其中：

(i)增加的ARG1、LCN2、LTF和/或OLFM4和/或降低的HLA-DMB指示所述受试者具有炎性表型；