[发明专利]诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)信号传导的组合物和方法

说明书

本公开提供了在细胞中诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的组合物和方法。这种活性可以表现在癌细胞中的程序性细胞死亡中。该组合物包含含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子。PAMP包含分子可以包含含有末端三磷酸酯的5'臂区域，包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和包含至少8个核酸残基的3'臂区域，其中3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。该组合物可以与其他癌症治疗剂组合，或与其他癌症治疗剂组合使用，包括与其他免疫治疗剂组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月2日提交的美国临时申请号62/625623的权益，其全部内容通过引用并入本文。

关于序列表的声明

与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且在此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称是68142_Seq_final_2019-01-31.txt。文本文件为29KB；创建于2019年1月31日；并经由EFS-Web与说明书的递交一起提交。

政府许可权的声明

本发明是在国立卫生研究院(NIH)授予的拨款号R01 AI118916的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

癌症的特征是细胞失去控制细胞周期的能力，导致异常和不受控制的细胞生长。转化的细胞经常失去调节其分裂和生长以及对诱导健康细胞中程序性细胞死亡(PCD)的典型信号作出应答的能力。治疗癌症的传统策略包括手术以去除癌性组织(例如肿瘤)和施用主要影响体内癌细胞的毒性组合物。利用受试者免疫系统的组合物和/或信号传导通路来攻击癌细胞的免疫疗法的发展已经取得了长足的进步。这样的治疗方法包括，例如，施用含有毒性有效载荷的癌症特异性抗体，施用防止癌细胞阻断或阻止宿主针对癌细胞的应答的检查点抑制剂，以及过继性细胞疗法，包括使用改变的免疫细胞以特异性启动并靶向对癌细胞的宿主免疫应答的CAR T方法。

然而，尽管抗癌疗法取得了许多进步，但是仍然存在与毒性副作用、癌细胞的抗性、疾病的复发以及许多治疗的难以负担和不可行有关的问题。因此，仍然需要以最小的异地毒性促进细胞死亡的癌症治疗。此外，为了确保医保的可达性和减少随之而来的费用，仍然需要可以广泛应用于多种类型的癌症并且不需要根据具体情况个性化的治疗。本公开解决了这些和相关需求。

发明概述

提供本概述以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的详细描述中进一步描述。本概述不旨在标识所要求保护的主题的关键特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。

在一方面，本公开提供了诱导细胞中三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的方法。该方法包括使细胞与有效量的含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子接触。含有PAMP的核酸分子包含：包含末端三磷酸根的5'臂区域，包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和包含至少8个核酸残基的3'臂区域。3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。

在一些实施方案中，聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。在一些实施方案中，3'臂区域的最5’端核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。在一些实施方案中，3'臂区域至少40％、50％、60％、70％、80％或90％是尿嘧啶残基。在一些实施方案中，3'臂区域包含至少7个连续尿嘧啶残基。在一些实施方案中，5'臂区域还包含位于末端三磷酸根和聚尿嘧啶核心之间的一个或多个核酸残基。在一些实施方案中，5'臂区域由末端三磷酸根组成，并且其中末端三磷酸根直接连接至聚尿嘧啶核心的5'端。在一些实施方案中，末端三磷酸根、5'臂区的一个或多个核酸残基和聚尿嘧啶核心在丙型肝炎病毒中不天然地一起出现。