[发明专利]包含位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA或其变体作为活性成分的预防或治疗肌肉疾病或恶病质的药物组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗肌肉疾病或恶病质的药物组合物，所述药物组合物包含位于Dlk1‑Dio3簇中的miRNA或其变体作为活性成分。在本发明中，发现位于Dlk1‑Dio3簇中的miRNA的表达随年龄增加而下降。特别地，在大部分的miRNA在完全分化的肌管中过表达的情况下，已经确认肌管的直径增加。此外，同样在肿瘤引起的恶病质小鼠模型中，已经确认抑制Atrogin‑1蛋白改善恶病质。因此，位于Dlk1‑Dio3簇中的miRNA或其变体可被有效用于治疗和预防Atrogin‑1依赖性的肌肉疾病和恶病质。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗肌肉疾病或恶病质的药物组合物，该药物组合物包含位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA或其变体作为活性成分。

背景技术

骨骼肌的质量和功能随年龄逐渐下降，这是老年人死亡和生活品质不良的主要原因。老化的骨骼肌不仅显示肌肉质量的下降而且还显示力量和功能的逐渐下降。此种疾病被称为“老化诱发的少肌症”(Jun-Won Heo等,Aging-induced Sarcopenia andExercise.The Official Journal of the Korean Academy of Kinesiology,19(2).DOI:http://doi.org/10.15758/jkak.2017.19.2.43)。在三十多岁每年肌肉质量下降约1％。在60多数的老年人中老化诱发的少肌症的患病率为约10％，并且在80多岁时增加至约50％。肌肉随老化的减少引发身体活动的失能以及多种疾病如2型糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压。因此，急迫地需要开发有效的用于健康肌肉的治疗剂。然而，目前为止，没有已被食品药品管理局(FDA)批准的用于老化诱发的少肌症的治疗剂。最近，对于老化诱发的少肌症，世界卫生组织已向国际疾病分类第10次修订本临床修订版(International Classificationof Diseases，10th Revision，Clinical Modification(ICD-10-CM))指定了其疾病编码。考虑到此种情况，预期用于老化诱发的少肌症的诊断剂或治疗剂的开发将被加速。

肌肉质量由合成代谢和分解代谢之间的动态平衡来决定。据报道肌肉萎缩通过包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和糖皮质激素在内的多种刺激物而发生。在此种肌肉萎缩中，已知的是肌肉特异性E3连接酶(例如，MuRF1和Atrogin-1/MAFbx)起重要作用。据报道此种E3连接酶在肌肉长时间不运动的多种疾病如神经损伤、糖尿病、脓毒病、甲状腺机能亢进和癌症引起的恶病质中显著增加。关于ES连接酶在老化肌肉中的调控机制几乎是未知的，并且仅MuRF1和Atrogin-1在小鼠、大鼠和人肌肉中的基因表达水平是已知的。然而，这些基因表达研究的研究结果由于与另一研究组等提供的结果有冲突而也是有争议的。

同时，microRNA(下文中被称为miRNA)是一种被最广泛研究的非编码RNA，并且主要作用是在转录后水平上调控基因表达。microRNA，各自是由约22个核苷酸组成的单链分子，通常被布置在多顺反子簇中并且倾向于共同靶向相同的靶标或相同的通路。Δ样(Delta-like)1同系物3型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(Dlk1-Dio3)是已知的最大miRNA簇。几乎不知道Dlk1-Dio3簇在肌肉老化中的功能。

发明内容

技术问题

因此，本发明人意在检查位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA是否在由老化引起的肌肉减少中起任何普遍性作用，并且基于该检查来确认其用作老化诱发的少肌症的治疗剂的可能性。作为结果，本发明人确认位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA参与小鼠的骨骼肌和成肌细胞的老化。此外，本发明人阐明了肌肉老化过程中miRNA介导的Atrogin-1表达调控机制，并且确认基于位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA的遗传治疗方法对于肌肉老化以及癌症引起的恶病质具有有效的预防性效力，由此完成本发明。

本发明的一个目的是提供用于预防或治疗肌肉老化或恶病质的组合物，该组合物包含位于Dlk1-Dio3簇中的miRNA作为活性成分。