[发明专利]包含噻吗洛尔的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含β1(β1)‑受体阻断剂噻吗洛尔以及含有半氟化烷烃的液体媒介物。本发明的药物组合物可用于局部施用，例如眼部局部施用，并且用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状。

背景技术

本发明涉及包含a)噻吗洛尔(timolol)和/或其药学上可接受的盐和b)含有半氟化烷烃的液体媒介物的药物组合物。本发明的药物组合物可用于局部施用，特别是眼部局部施用。

液体形式的药物组合物代表药物制剂的优选类型中的一种。局部施用的某些途径(例如眼部施用)通常需要液体形式，以提供活性成分的有效递送和患者友好的使用模式。

最简单类型的液体制剂是溶液，例如活性药物成分的水溶液。但是，在某些情况下，可以考虑开发更复杂的制剂，例如悬浮液。例如，如果药物物质在水性或其他生物相容性溶剂体系中的溶解性非常差，或者如果其是水解不稳定的，那么简单的溶液可能是不可行的或不代表最佳选择。

噻吗洛尔属于一类称为β阻断剂的化合物。口服形式的噻吗洛尔用于治疗高血压和预防心脏病发作。其眼用形式用于治疗开角型青光眼。

β阻断剂通过在睫状体水平阻断β受体，并通过减少房水产生，从而降低眼内压(IOP)而起作用。有两种类型的局部β阻断剂可用于治疗青光眼：非选择性β阻断剂，其阻断β1(β₁)-和β2(β₂)-肾上腺素受体；和心脏选择性β阻断剂，其仅阻断β1受体。

噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂。噻吗洛尔当局部施用于眼睛时，具有降低升高的以及正常的眼内压的作用，无论是否伴有青光眼。眼内压升高是青光眼视野丧失和视神经损害的发病机理中的主要危险因素。

眼内压升高是一种常见的眼部障碍，其通常与视神经损害有关，在这种情况下，该疾病为青光眼。在没有视神经损害的情况下，这种病症被称为高眼压。

正常眼内压通常定义为10至21mmHg。压力主要是由眼内房水的产生速率和排出速率之间的平衡引起的。另外，它还受到角膜厚度和刚度的影响。眼内压通常在约15至16mmHg左右波动，幅度高达6mmHg。例如，其通常在夜间由于产生的房水减少而减少。其还对各种生理因素做出响应，例如运动、心率、呼吸、液体摄入以及某些类型的全身或局部药物。

房水由眼睛的睫状体产生，从睫状体流入后房。房水的组成与血浆非常相似，但与后者的区别在于蛋白质含量较低。其主要组分是水(99％)，电解质(维持生理pH的无机离子)，少量白蛋白和β球蛋白，抗坏血酸盐，葡萄糖，乳酸盐和氨基酸。

房水通过虹膜的瞳孔从后房分布到眼睛的前房。它从这里流过所谓的小梁网，小梁网是由小梁细胞排列的海绵状组织区域，其主要功能是将体液排到一组称为施莱姆氏管(Schlemm’s canal)的管中，体液从此处进入血液循环。体液从小梁网流入施莱姆氏管是通过两种不同途径发生的：直接通过房水流到巩膜上静脉，或通过巩膜内丛间接通过收集器通道到巩膜上静脉。这种小梁流出途径占排出的房水的主要部分。此外，存在第二种主要的排出途径，即葡萄膜巩膜流出，其相对独立于眼内压并且通常仅占健康人房水排出的5％至10％。

眼用噻吗洛尔在市场上以溶液(液体)和缓释(长效)凝胶形成溶液(当滴入眼中时增稠成凝胶的液体)的形式出售。噻吗洛尔滴眼剂通常以均匀间隔的间隔每天滴注一次或两次，直到眼内压力受到控制(约4周)为止。然后可以每天滴注一次。噻吗洛尔凝胶形成溶液通常每天滴注一次。

(马来酸噻吗洛尔滴眼液)适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的眼内压升高。以两种剂量强度的马来酸噻吗洛尔的无菌等渗缓冲水溶液提供。每mL的0.25％包含2.5mg的噻吗洛尔(3.4mg的马来酸噻吗洛尔)。每mL的0.5％包含5mg的噻吗洛尔(6.8mg的马来酸噻吗洛尔)。作为非活性成分，包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氢氧化钠、注射用水和作为防腐剂的苯扎氯铵0.01％。