[发明专利]稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用

说明书

提供稠合三环γ‑氨基酸衍生物的盐和/或晶型及制备和应用。所述如式(I)所示，其中，Y选自马来酸、富马酸、氢卤酸(优选为氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸、L‑酒石酸、柠檬酸、L‑苹果酸、马尿酸、D‑葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，是涉及稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62：485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(ActaNeurol.Scand.101：359-371，2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14)：1475-1482)。

鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。本发明稠合三环γ-氨基酸衍生物具有稳定性好、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。

本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物的晶体，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。

本发明的晶体具有易于加工和结晶、处理、稳定性好、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。

本发明的另一目的在于提供所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供含有所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的药物组合物。

本发明的再一目的在于提供所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的应用。

本发明提供一种式(I)所示化合物

其中：

Y选自马来酸、富马酸、氢卤酸、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精，优选马来酸、富马酸、氢溴酸或盐酸。

根据本发明所述化合物的一些具体实施方案，其中，氢卤酸为氢溴酸和盐酸。

根据本发明所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为盐酸，优选所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.59°±0.2°、14.37°±0.2°、15.21°±0.2°、17.98°±0.2°、19.53°±0.2°、23.61°±0.2°、24.13°±0.2°、29.23°±0.2°、30.64°±0.2°。

根据本发明所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为盐酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。