[发明专利]抗肿瘤抗原的L2A5抗体或其功能性片段

说明书

本发明提供了一种针对在癌症中识别的一组独特抗原的抗体或功能性抗体片段或它们的探针。本发明包含得自L2A5单克隆抗体的核苷酸序列。所述抗体或功能性抗体片段或它们的探针包括具有本文提供的氨基酸序列的可变重链域和可变轻链域。DNA/氨基酸序列的结合是独特的，并且以前从未描述过。本发明进一步提供了在检测、治疗和预防包括癌症在内的人类疾病有用的抗体或功能性抗体片段或结合物或重组蛋白。

技术领域

本发明提供了一种针对在癌症中识别的一组抗原的抗体或功能性抗体片段或它们的探针。

背景技术

唾液酸Tn(sialyl Tn，STn)是一种短的O-聚糖抗原，由与N-乙酰基半乳糖胺连接的唾液酸组成的二糖，即Neu5Acα-2,6GalNAc，它通过阿尔法构型中GalNAc残基依次O-连接至多肽链中的丝氨酸或苏氨酸残基。它的相关性与在正常健康组织中不存在但在几乎所有类型的癌中以不同的频率检测到的事实有关(Julien，Videira和Delannoy，2012)。此外，STn是转移性、耐药性和高恶性癌细胞的靶标。它们的激发特征包括：

1)STn表达与人类癌细胞和癌起始细胞的瘤形成和转移能力的关系(Okasaki等，2012)。

2)STn与患者不良预后、总体存活率降低和对化学疗法缺乏反应的相关性(Choi等，2000)和3)逃避免疫保护(Carrascal等，2014)。

α-2,6唾液酸通常是终末癌症(terminating cancer)的生物标志物。短α2,6唾液酸化O-聚糖在几种类型的癌症中过表达。它们通常与癌症的进展和转移有关。此外，它们还可以通过被多种免疫受体(例如唾液酸结合蛋白(Siglecs))的识别而促成免疫逃避(Crocker，Paulson，Varki，2007；Nicoll等2003)。

因此，本发明提供了特异性结合癌症生物标志物的抗体、功能性抗体片段或探针。除了特异性识别肿瘤细胞外，这些抗体还具有阻断宿主细胞受体识别这些配体的潜能，这些受体参与了肿瘤进展的基础机制，包括免疫耐受。

相关数量的抗体已经被批准用于治疗癌症患者(https://www.cancer.org/)。它们包括：

1.靶向癌症特异性(相关)抗原的单克隆抗体(Monoclonal antibodies，mAb)。重组人源化mAb抗HER2曲妥珠单抗(赫赛汀(Herceptin)TM)在各种科学出版物中都有描述，例如癌症研究(Cancer Res.)，1998，58：2825-2831。它靶向在将近30％的乳腺癌患者中表达的HER2受体。专利文件WO0105425描述了一种抗肿瘤组合物，其包含与抗HER2曲妥珠单抗偶联的烷基化蒽环霉素(alkylating anthracycline)。但是，这些治疗仅适用于少数患者(占乳腺癌患者的30％)。另外，曲妥珠单抗抗体靶向的HER2蛋白也在相关的正常细胞如心脏细胞中表达，这说明了相关的心脏毒性。本发明允许开发靶向超出HER2以外的更广泛受体列表的重组抗体，所述受体由不同类型的癌症表达，其被STn或一组由α-2,6唾液酸封端的聚糖修饰。这将有潜能为更广泛的癌症患者群体开发治疗方法。由于STn和被α-2,6唾液酸封端的聚糖二者在癌细胞都高度过表达，它也具有更高的特异性和降低毒性的潜力。

2.阻断阻止免疫系统工作的分子的MAb。它们被称为免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitors)，并且包括阻断CTLA-4，PD-1和PD-L1的药物。PD-1抑制剂的实例是被批准用于治疗皮肤黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤的派姆单抗(Pembrolizumab)(可瑞达(Keytruda))和纳武单抗(Nivolumab)(欧狄沃(Opdivo))。然而，免疫检查点不能提供立即的抗肿瘤反应，并且通常被用作辅助治疗。同样，免疫检查点抑制剂可以使免疫系统攻击体内的某些正常器官，从而导致某些人的严重副作用。