[发明专利]作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复RNA

说明书

预测受试者中对免疫疗法的应答并选择用于治疗癌症，例如上皮来源的癌症的免疫疗法的方法。

优先权声明

本申请要求2018年2月6日提交的美国临时专利申请序列号62/627,151的权益。上述全部内容通过引用并于本文。

联邦赞助的研究或开发

本发明是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号CA087497和美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的资助号1545935在美国政府的支持下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及预测受试者中对免疫疗法的应答并选择用于治疗癌症，例如上皮来源的癌症的免疫疗法的方法。

背景技术

人类基因组具有高百分比的组织为串联重复序列的非蛋白质编码基因组区域。这些基因组区域通常是转录沉默的，但可以在癌细胞中转录。例如，已显示人类着丝粒卫星II(pericentrometric human satellite II,HSATII)序列在上皮癌(例如胰腺癌)中过表达，而在正常细胞中是沉默的(参见Prosser等人J.Mol.Biol.187(2):145-55(1986)；Warburton等人(2008)BMC Genomics 9:533；和Ting等人(2011)Science 331(6017):593-6；国际公开号WO 2012/048113l)。

发明内容

越来越多的证据表明，先天免疫途径激活对于对免疫疗法和整体癌症预后的应答至关重要。已经提出，可以通过内源性重复元件RNA的阻遏来驱动肿瘤微环境中的先天免疫。表征这些类型的能力为肿瘤免疫应答提供新的预测性生物标志物，并提供肿瘤先天激活因子的机制基础。

因此，本文提供在受试者中治疗受试者的癌症的方法。该方法包括提供包含来自癌症的细胞的样品；

检测细胞中的重复RNA(例如HSATII、LINE-1、HERV-K、HERV-H)的水平；

将样品中重复RNA的水平与参考水平进行比较；和

对具有重复RNA的水平高于参考水平的癌症的受试者选择并任选地施用包含以下一项或两项的治疗：(i)降低细胞中重复RNA的输出水平或增加细胞中重复RNA的水平的治疗，或(ii)降低肿瘤保护性免疫抑制的免疫疗法。在一些实施方案中，重复RNA是HSATII。

在一些实施方案中，降低细胞中重复RNA的输出水平或增加细胞中重复RNA的水平的治疗是抑制性核酸靶向重复RNA，所述抑制性核酸靶向重复RNA优选选自由以下组成的组：锁定核酸(LNA)分子、短发夹RNA(shRNA)分子、小抑制性RNA(siRNA)分子、反义核酸分子、肽核酸分子、和吗啉代的(a morpholino)。