[发明专利]用于包封和持续释放蛋白治疗剂的聚合物纳米颗粒组合物

说明书

描述了用于通过可扩展和可再现的方法包封和持续释放蛋白治疗剂的新的生物可降解纳米颗粒平台。具体地，描述了包含复合物的纳米颗粒，所述复合物包含蛋白或肽以及反荷离子聚合物。

相关申请的引用

本申请要求2018年1月29日提交的美国临时专利申请62/623,018的权益，该申请特此通过引用并入用于所有目的，如同其在本文中完整阐述一样。

发明背景

蛋白治疗剂是一种越来越普遍的治疗方式。单克隆抗体、受体陷阱(trap)、生长因子和经设计的蛋白已成为自身免疫性状况、癌症和眼科状况以及其他的重要治疗。蛋白药物诸如Avastin、Enbrel、利妥昔单抗、Lucentis、Eylea、Optivo、Keytruda和其他药物的年销售额高达数十亿美元。这些药物在制药流水线中占有大的且越来越大的份额。作用的特异性和相对较少的脱靶效应使这些药物特别有吸引力。尽管这些方式越来越重要，但能够实现时空受控的给药谱的蛋白递送媒介物并不容易获得。

对于包括抗体的蛋白治疗剂的递送，成功的递送系统的理想特征包括生物可降解性、高装载能力、受控或持续的长期释放、维持蛋白治疗剂的高稳定性以及可扩展的生产工艺。高装载水平是期望的，因为它在实现相同的治疗效果的同时将减少递送材料的剂量，因为这些材料中的大多数在体内高浓度时可能对健康组织造成副作用。因此，生物可降解材料也是优选的，以降低毒性并避免在货物释放后将这些材料清除出体外的手术过程。由于蛋白治疗剂在体内的低稳定性，递送系统需要持续的长期释放以在延长的时间段内维持体内的治疗浓度，这将降低施用频率。此外，配制和制备过程应维持蛋白治疗剂的生物活性。最后，可扩展且方便的生产方法对于这样的递送系统的可靠制造和临床转化至关重要。例如，Nutropin Depot，一种长期的装载人类生长激素促生长素(somatropin)的可注射聚合物贮库(depot)，由于制造成本高，已于2004年被Genentech和Alkermes撤出市场。

在开发蛋白递送系统以满足上述关键要求方面已经取得了巨大进展。然而，蛋白治疗剂的生物物理性质(即，高水溶度、大分子量和残余表面电荷)使得将它们包封在持续释放装置中更具挑战性。最常被研究的用于蛋白治疗剂的递送系统包括水凝胶和固体聚合物纳米颗粒或微米颗粒(microparticle)。已经开发了用于配制优化的多种制备方法。尽管当使用这些系统和制备方法来递送蛋白治疗剂时，已经显示出有希望的结果，但是它们中很少能同时满足所有上述要求。

由亲水性聚合物诸如聚乙二醇(PEG)、透明质酸、葡聚糖、藻酸盐和明胶制备的水凝胶系统由于其亲水性和容易的蛋白装载工艺(避免装载的蛋白治疗性货物的变性)，是用于蛋白递送的有吸引力的平台。为了实现持续释放谱，需要交联来形成网络，并且交联可以通过共价键合、离子或疏水相互作用来实现。蛋白治疗剂从水凝胶中的释放速率由水凝胶中的网孔尺寸和聚合物体积分数以及装载的蛋白治疗剂分子的尺寸来控制。通常，具有较小网孔尺寸、较高聚合物体积分数和较大的装载的蛋白治疗剂的水凝胶会产生较慢的释放。水凝胶系统的局限性在于，由于所用递送材料的亲水性，难以实现持续的长期释放。