[发明专利]丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式

说明书

本公开涉及用于治疗阿片类依赖症、疼痛或忧郁症的3‑酰基‑丁丙诺啡衍生物的结晶形式和缓释可注射药物组合物，包含结晶3‑酰基‑丁丙诺啡的水性悬浮液或其药学上可接受的盐，其中该组合物不包括有机溶剂、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、或聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物。本公开还包括在含有聚乙丙交酯、乙酸异丁酸蔗糖酯、卵磷脂、二油酸甘油酯及其两种或更多种的组合的控释基质中制备3‑酰基‑丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。

技术领域

本公开涉及丁丙诺啡衍生物的结晶形式和制剂。具体地，本公开涉及包含丁丙诺啡衍生物或其代谢物或前药的可注射组合物、其用途、以及使用该丁丙诺啡衍生物或其代谢物或前药治疗阿片类依赖性、疼痛和忧郁症的治疗方法。

背景技术

丁丙诺啡((5α，7α(s))-17-环丙甲基)-α-(1,1-二甲基乙基)-4,5-环氧基-18,19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6,14-亚乙烯基吗啡喃-7-甲醇)是蒂巴因的衍生物，属于阿片类生物碱。丁丙诺啡的结构如下式(式I)所示，分子量为467.64：

作为具有部分效力的μ-受体激动剂，丁丙诺啡具有可与其他完全激动剂(例如：吗啡、美沙酮)等竞争的较高亲和力。丁丙诺啡效力比吗啡高25至40倍，以数种制剂用于治疗中度至重度慢性疼痛，以及术前镇痛，例如(肌肉内注射或静脉注射)、(透皮贴剂)、(舌下片剂)和(口颊溶膜)。健康受试者中的Butrans对应于5至20μg/小时剂量的治疗浓度(C_max)为0.1至0.5ng/mL。此外，盐酸丁丙诺啡的各种产品经批准以较高剂量用于治疗阿片类成瘾，例如，(舌下片剂)、Sublocade^TM(皮下注射)，且有些是盐酸丁丙诺非和盐酸纳洛酮的组合产品，例如，(舌下溶片，其盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮的比为4：1)、(舌下片剂)和(口颊溶膜)。Suboxone对应于2至16mg舌下溶膜剂量的治疗浓度(C_max)为1至6ng/mL。

此外，丁丙诺啡也是κ-阿片类受体的有效拮抗剂，可导致耐受性降低并具有抗忧郁作用。近来，丁丙诺啡用于组合产品ALK-5461，其由丁丙诺啡(κ-受体拮抗剂)和samidorphan(μ-受体激动剂)组成，并宣称具有抗忧郁作用。

在先前的研究中，已公开各种丁丙诺啡衍生物，其中，通过形成酯键键结以修饰酚基较为常见。合成这些酯类衍生物并与丁丙诺啡及其盐酸盐进行比较。1995年，Stinchcomb等人发表了一篇与丁丙诺啡的3-烷基酯类衍生物(下式II，R＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基)有关的文章(Pharm.Res.(1995),12,1526-1529)。这些衍生物被视为前药(prodrug)，并声称可改善母体化合物的生理化学特性，并增加其通过皮肤的相对渗透率：Biol.Pharm.Bull.(1996),19,263-267和Pharm.Res.(1996),13,1519-1523。

此后，数种C3-酯化的丁丙诺啡衍生物及其应用已在多个专利中公开。例如，授予Euro-Celtique S.A.的美国专利7,084,150描述了一大类丁丙诺啡前药和类似物，其包括酯键或醚键修饰的衍生物。授予Jhi-Joung Wang的欧洲专利1422230公开了丁丙诺啡的二聚合衍生物和类似的烷羰基衍生物，这些衍生物的前药策略和油载体通过肌肉注射或皮下注射导入，表现出5小时至96小时的延长镇痛作用。

在授予Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Limited的美国专利7,964,610中也描述了一系列丁丙诺啡酯类衍生物。丁丙诺啡以二羧酸或酯修饰，然后用于治疗类阿片药物滥用/依赖和治疗中度至重度疼痛。

丁丙诺啡有多种缓释设计，用于治疗类阿片药物依赖和慢性疼痛。例如，TitanPharmaceuticals,Inc.开发了盐酸丁丙诺啡的皮下植入产品其利用该公司由乙烯乙酸乙烯酯(EVA)和药物物质的混合物所制成的新颖药物递送系统ProNeura^TM所制成。