[发明专利]HPV特异性T细胞的产生

说明书

本公开内容的实施方案涉及用于人乳头瘤病毒感染及其相关疾病的免疫疗法的方法和组合物。在特定的实施方案中，方法涉及靶向HPV16和/或HPV18的一种或多种抗原的免疫细胞的产生，包括采用IL‑7和IL‑15而非IL‑6和/或IL‑12的刺激步骤的方法。其他特定实施方案中，在某些细胞(例如共刺激细胞和某些抗原呈递细胞)存在下通过刺激产生。

相关申请

本申请是2017年9月15日提交的国际申请序列号PCT/EP2017/073274的部分继续申请。国际申请序列号PCT/EP2017/073274要求2016年9月16日提交的美国临时专利申请序列号62/395,440和2016年10月21日提交的美国实用新型申请序列号15/331,659的优先权。美国实用新型申请序列号15/331,659也要求美国临时专利申请序列号62/395,440的优先权。本申请还要求2017年9月13日提交的国际申请序列号PCT/US17/51284的优先权。国际申请序列号PCT/US17/51284要求2016年9月16日提交的美国临时专利申请序列号62/95,438的优先权。所有参考申请通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

该发明是在国家癌症研究所授予的P50 CA097007和PO1 CA94237在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本公开至少涉及免疫学、细胞生物学、分子生物学和医学，包括癌症医学的领域。

背景

人类乳头瘤病毒(HPV)是一种DNA病毒，可在皮肤或粘膜的角质形成细胞中产生生产性感染。HPV有170多种类型，其中某些HPV亚型是致癌的，包括可以发展为生殖器瘤的高危性传播类型，包括比如，宫颈上皮内瘤变(CIN)、外阴上皮内瘤变(VIN)、阴茎上皮内瘤变(PIN)和/或肛门上皮内瘤变(AIN)。当病毒序列整合到宿主细胞的细胞DNA中时，HPV诱导的癌症就会出现。一些HPV“早期”基因，例如E6和E7，充当促进肿瘤生长和恶性转化的癌基因。

Ramos等人(J Immunother 2013；36：66-76)描述了一种刺激外周血单核细胞产生对HPV16 E6和E7特异的T细胞的方法。简而言之，该方法包括用树突状细胞刺激外周血单核细胞，其中在有或没有细胞因子IL-6、IL-7、IL-12和IL-15组合的情况下，在CTL培养基中培养细胞，另一种刺激是在共培养物中补充IL-2，并在存在IL-15的情况下每周用载有pepmix的辅助抗原呈递细胞(例如B原始细胞)刺激。该参考文献讲授了细胞因子IL-6、IL-7、IL-12和IL-15的组合对于从患者样品中扩增HPV特异性T细胞而言是必需的，以用于可检测的T细胞应答。

本公开缓解了本领域中长期以来对治疗HPV相关疾病的需求，例如至少包括与HPV16和HPV18相关的疾病。

概述

本公开内容涉及免疫系统细胞的方法和组合物，其被修饰以免疫原性地识别特定靶标。在一些实施方式中，本发明涉及靶向在个体中引起免疫应答的生物学部分的免疫细胞(包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL，也称为细胞毒性T细胞))的开发。在特定实施方式中，本发明涉及靶向于HPV抗原，包括HPV疾病相关抗原的细胞毒性T细胞的开发。在一些情况下，一种细胞毒性T细胞的混合物被生产，并且在某些情况下，该混合物靶向一种以上的HPV抗原，包括一种以上的HPV类型的一种以上的抗原。