[发明专利]冷冻干燥处理和装备健康状况监测

说明书

在用于控制冷冻干燥处理的系统和方法中，诊断服务器(718)被连接用于从冷冻干燥系统(710、711)接收时间序列数据。诊断服务器使用经调谐的冷冻干燥系统数学模型来分析时间序列数据，以预测系统事件并更改冷冻干燥处理。分析服务器(730)被连接用于与诊断服务器进行安全通信，并创建和调谐冷冻干燥系统数学模型。装备提供商服务和诊断云(735)可以将学习算法应用于时间序列数据以增强诊断工具，并使用诊断工具向第一生产站点的操作者提供预测性维护和诊断服务。

技术领域

本公开一般而言涉及冷冻干燥装备以及使用这种装备来冷冻干燥产品的方法。更具体而言，本公开涉及用于监测冷冻干燥系统的系统和方法。本公开包括创建使用工程输入连同历史关键性能指标时间序列分析的统计模型。统计模型被设计为预测冷冻干燥系统中的故障和其它事件。可以使用从特定的冷冻干燥系统装置搜集的数据来调谐统计模型，以用于该冷冻干燥系统装置。然后使用经调谐的统计模型来实时监测特定的冷冻干燥系统装置。

背景技术

冷冻干燥是从产品中去除溶剂或悬浮介质(通常是水)的处理。冷冻干燥是一种低压、低温冷凝泵送处理，广泛用于制造药物以通过升华去除溶剂。在用于去除水的冷冻干燥处理中，产品中的水被冷冻以形成冰，在真空下冰被升华，并且蒸气流到冷凝器。水蒸气在冷凝器中冷凝为冰，随后从冷凝器中被去除。冷冻干燥在制药工业中特别有用，因为在冷冻干燥处理期间保留产品的完整性，并且可以在相对长的时间内保证产品的稳定性。经冷冻干燥的产品通常是但不一定是生物物质。

药物冷冻干燥常常是无菌处理，其要求冷冻干燥腔室内的无菌条件。确保冷冻干燥系统中与产品接触的所有部件都是无菌的，这一点至关重要。

在制药工业中使用的典型冷冻干燥处理处理用于散装产品或者小瓶中容纳的产品。在图1中所示的散装冷冻干燥系统100的示例中，将一批散装产品112放置在冷冻干燥腔室110内的冷冻干燥器托盘121中。冷冻干燥器架子123被用于支撑托盘121，并根据该处理的需要将热量传递到托盘和产品上以及从托盘和产品上传递热量。可替代地，将容纳产品的产品容纳小瓶放在架子上。流经架子123内的导管的传热流体可以被用于去除或增加热量。

在真空下，使用流经架子中的导管的传热流体将冷冻产品112稍微加热，以使产品中的冰升华。由冰升华产生的水蒸气流经通路115进入冷凝室120，冷凝室120容纳维持在水蒸气的冷凝温度以下的冷凝盘管或其它表面122。冷却剂穿过盘管122以去除热量，从而使得水蒸气在盘管上冷凝为冰。

在该处理期间，冷冻干燥腔室110和冷凝室120都通过连接到冷凝室120的排气口的真空泵150而维持在真空下。腔室110、120中容纳的不可冷凝气体被真空泵150去除，并在较高压力的出口152处排出。

典型的冷冻干燥器通过大的局部热应力循环，其操作温度的范围为-50℃至12UC并且压力范围为10Pa至0.2MPa。基于ASME第八节，局部疲劳损伤率可高达20％，最多可运行5000个操作循环。而且，冷冻干燥器的架子在原位清洁/原位消毒、装载/卸载和塞住小瓶期间移动。此外，这些机器的服务寿命有时可超过30年。加上每批制造的产品的价值有时可超过几百万美元，因此测试产品完整性至关重要。这项要求的核心在于需要对冷冻干燥器的健康状况进行实时测试。本公开涉及将现有技术的现状(即以预定义的时间表执行装备预防性维护)替代为利用部署的用于以内置冗余跟踪故障签名的多个传感器来进行实时健康状况监测。

虽然典型的冷冻干燥器的寿命长且进程内批次的价值高，但是仅通过预防性维护计划和预定义的检查程序来监测当前系统中装备的状况，而该时间表的科学依据很少。因此，制造公司常常使用非常保守的维护计划，这可能使典型公司花费大量的停机时间。例如，如果一年中计划的总停机时间为33％，那么典型操作会遭受最大吞吐量的困扰。另一方面，精益的维护计划会导致偏移(excursion)、批次延误发布、延迟或甚至报废，从而使若干批次产品的成本高。

发明内容