[发明专利]用于双靶向治疗神经内分泌瘤的组合物和方法

说明书

化学组合物及其合成方法。所公开和描述的组合物针对结合至去甲肾上腺素转运体(NET)或儿茶酚胺转运体的靶标的甲状腺激素αvβ3整联蛋白受体拮抗剂。该组合物在神经内分泌瘤的治疗、诊断和成像中具有双靶向作用和增强的靶向效率。

技术领域

本发明一般涉及靶向并治疗神经内分泌瘤的组合物。特别是，该组合物可能包括甲状腺激素αvβ3整联蛋白受体拮抗剂(称为“甲状腺整联蛋白拮抗剂”)，以及将去甲肾上腺素转运体(NET)或儿茶酚胺转运体(例如苄胍(“BG”)或其衍生物)作为靶的化合物。

背景技术

去甲肾上腺素/儿茶酚胺转运蛋白(“去甲肾上腺素转运体”)对于在突触末端和肾上腺嗜铬细胞上去甲肾上腺素摄取是必不可少的。在神经内分泌瘤中，去甲肾上腺素转运体是高度活跃的，可以靶向用于局部放疗的成像和/或治疗。靶向去甲肾上腺素转运体的最广泛使用的治疗剂之一是间碘苄甲胍(MIBG)，其为去甲肾上腺素的胍类似物。123I/131I-MIBG治疗学已用于神经内分泌瘤的临床评估和管理，尤其是应用在成神经细胞瘤、副神经节瘤和嗜铬细胞瘤中。123I-MIBG成像已用于评估成神经细胞瘤，而131I-MIBG则用于治疗复发的高危成神经细胞瘤，然而，结果仍然欠佳。靶向去甲肾上腺素转运体的正电子放射断层造影术(PET)示踪剂及其靶标在成神经细胞瘤、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤和类癌治疗后展现为成像和评估的更好选择。

整联蛋白是细胞表面粘附受体的超家族，其控制细胞与固体细胞外环境对细胞外基质(ECM)和其他细胞的粘附。粘附对于细胞是至关重要的；它提供了定位、迁移的线索以及生长和分化的信号。整联蛋白直接参与许多正常和病理情况，因此其本身是治疗干预的主要靶标。整联蛋白是完整的跨膜蛋白，为异二聚体，其结合特异性取决于14条α-链中的哪条与8条β-链中的哪条结合。整联蛋白划分为四个重叠的亚家族，包含β1、β2、β3或αv链。细胞可以表达来自每个亚家族的几种不同的整联蛋白。在过去的几十年中，已经显示整联蛋白是参与细胞粘附的主要受体，因此可能是用于治疗干预的合适靶标。整联蛋白αvβ3调节细胞生长和存活，因为这种受体的连接在某些情况下可以诱导肿瘤细胞凋亡。采用抗αvβ3抗体、RGD肽、肽模拟物或非肽衍生物以及其他整联蛋白拮抗剂来破坏细胞粘附已显示可减缓肿瘤的生长。

已显示甲状腺整联蛋白拮抗剂通过与整联蛋白αvβ3相互作用来影响肿瘤血管生成。甲状腺整联蛋白拮抗剂的作用描述于公开号为2017/0348425，标题为《与αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂结合的不可裂解的聚合物》的美国专利，其内容通过引用并入本文。

包括甲状腺整联蛋白拮抗剂化合物和去甲肾上腺素转运体靶标化合物的组合物将会在本领域中深受欢迎。

发明内容

根据一个方面，组合物包括N-苄胍和甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂，其中N-苄胍和甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂通过连接体连接。

根据另一方面，组合物包括通式：

或其盐；

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自由氢、碘、氟、溴、甲氧基基团、硝基基团、氨基基团、腈基团所构成的组，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自由氢、碘和烷烃基团所构成的组，且n1≥0；n2≥1，以及

根据另一方面，用于双靶向肿瘤细胞的组合物包括去甲肾上腺素转运体靶标和甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂，其中去甲肾上腺素转运体靶标和αvβ3甲状腺整联蛋白受体拮抗剂通过连接体链接，进一步地，其中组合物设置为通过a)去甲肾上腺素转运体和b)与整联蛋白αvβ3受体反应，来双靶向肿瘤细胞。

附图说明