[发明专利]贝派地酸的缓释制剂

说明书

本文公开了具有改善的生物利用度和药代动力学特征的缓释贝派地酸组合物、包含该组合物的试剂盒及其使用方法。还描述了递送贝派地酸的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请号62/710,417以及于2018年11月30日提交的美国临时申请号62/774,083的优先权，其各自均通过引用整体并入本文。

背景技术

贝派地酸(bempedoic acid，ETC-1002)在体内起着前药的作用，其通过内源性肝脏乙酰辅酶(CoA)合成酶(ACS)活性被转化为活性物质(ETC-1002-CoA)。需要一种特殊的ACS同工酶，即超长链酰基CoA合成酶(ACSVL1)，才能形成该活性物质。一旦活化，ETC-1002-CoA将直接抑制ATP柠檬酸裂解酶(ACL)，并通过该作用介导对脂质代谢的影响。在传统制剂中，剂型中的一部分贝派地酸被活化，而施用剂量中剩余的未活化部分被消除。部分原因是因为许多生物药剂学分类系统(“BCS”)的II类活性药物成分(API)(诸如，贝派地酸)具有低溶解度和高渗透性。因此，需要一种增加活性药物在肝脏中的暴露量而又不增加施用于患者的贝派地酸的剂量的方法。

发明内容

发明人发现，贝派地酸的缓释可提高活性物质的活化效率并提高活化的药物在肝脏中的暴露量。

本公开内容的各方面包含一种药物制剂，其包含以下组分：(i)50-70％的贝派地酸，(ii)填充剂，(iii)稀释剂或增溶剂，以及(iv)粘合剂，其中该制剂被配制成用于贝派地酸的缓释。在一些方面，填充剂选自由以下组成的组：例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。在一些方面，稀释剂或增溶剂选自由以下组成的组：例如，十二烷基硫酸钠和羟基乙酸淀粉钠。在一些方面，粘合剂为，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些方面，该制剂被配制成固体。在一些方面，该制剂被配制用于口服施用。

在一些方面，上述任何制剂均包含分散在聚合物基质内的贝派地酸。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征药物释放特征(drug releaseprofile)的制剂，其中，例如，在2小时后，不超过贝派地酸的总质量的30％被释放至受试者中。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征的制剂，其中，例如，在4小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的75％。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征的制剂，其中，例如，在8小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的90％。在一些方面，上述任何制剂为当施用于人类受试者时在例如24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸的制剂。

在一些方面，在上述任何制剂中，填充剂组分为，例如，微晶纤维素或羧甲基纤维素钠，或羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合。在一些方面，制剂中的填充剂组分的量为5-50％w/w。在一些方面，粘合剂组分为约0.1-1.5％w/w。在一些方面，上述制剂包含，例如，50-70％w/w的贝派地酸、30％-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。在一些方面，上述制剂包含，例如，55-65％w/w的贝派地酸、30％-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。在一些方面，上述制剂包含，例如，40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或220mg贝派地酸。

在一些方面，上述制剂以零级释放速率溶出达至少例如8、9、10、11或12小时。在一些方面，上述制剂包含贝派地酸和聚合物基质，并具有例如2-30kg的硬度。在一些方面，上述制剂或者被成形为球形，或者具有在测试溶出度时有效地允许侵蚀的厚度与直径之比。