[发明专利]喹唑啉类化合物作为EGFR三突变抑制剂及其应用

说明书

涉及喹唑啉类化合物作为EGFR三突变抑制剂及其应用。具体而言，公开了下式(I)所示化合物、含有下式(I)化合物的药物组合物及所述化合物在治疗EGFR介导的相关疾病以及制备治疗EGFR介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药以及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种喹唑啉类化合物作为EGFR三突变抑制剂及其应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，也称作HER-1或c-erbB-1)是由1186个氨基酸组成的，170-kDa的跨膜糖蛋白。EGFR由三部分组成：细胞外受体区域；跨膜区域；细胞内酪氨酸激酶区域。EGFR是受体酪氨酸激酶c-erbB家族中的一员，与HER2(c-erbB-2)，HER3(c-erbB-3)和HER4(c-erbB-4)共同组成c-erbB家族。已经确认的可以与EGFR结合的配体有：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节因子、肝素结合EGF、细胞调节素等。在人体组织中，EGF和TGFα被认为是EGFR两种最重要的配体[2]。当配体与EGFR在胞外结合域结合后，ErbB家族成员会形成同源或异源二聚体，引起胞浆内酪氨酸激酶区蛋白构象改变，与ATP结合而自身磷酸化，进而活化下游信号分子(Ras-Raf-MEK/MAPK，Ras-Raf-促分裂原活化蛋白激酶通路；PI3K/Akt，磷脂酰肌醇3激酶/Akt通路)，发挥维持细胞生长增殖、细胞移动、血管生成、抑制凋亡等多种生理功能。

由于EGFR在控制细胞增殖、存活、及代谢方面的关键作用，干扰它的活动就可以阻断信号的转导，从而使得EGFR成为一种引人注目的肿瘤靶向治疗分子靶标，靶向EGFR药物也已成为肿瘤治疗的热点。目前针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是直接作用于细胞外受体区域的单克隆抗体；另一类是干扰细胞内EGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。单克隆抗体药物通过与EGFR的膜外配体结合域作用，使EGF等内源性配体无法与EGFR结合，从而阻止信号传入细胞；小分子药物则通过与胞内酪氨酸激酶催化区结合，抑制其催化活性，从而阻断细胞增殖信号。

EGFR的突变主要集中在18-21号外显子上，这几个外显子负责编码EGFR酪氨酸激酶域。其中19号外显子缺失占据了EGFR酪氨酸激酶敏感性突变的44％。在21号外显子上的点突变-L858R突变，占据了EGFR酪氨酸激酶敏感性突变的41％。719号残基从甘氨酸突变到丝氨酸，丙氨酸或者半胱氨酸占据了总突变的10％，而20号外显子的插入或复制突变占据了剩余的5％。其中19号外显子缺失和L858R点突变是最普遍的敏感性突变。这些突变会增强EGFR激酶的活性，从而提高下游信号通路。另外报道发现，由EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生的耐药性中，50％的病人发现了20号外显子上的T790M点突变。这种突变被认为是在治疗期间产生的，因为在未治疗病人中并未检测到这种突变。针对这些不同的突变衍生出了一系列的小分子抑制剂。

首先是第一代EGFR小分子抑制剂，例如Gefitinib、Erlotinib。这些抑制剂主要针对的是敏感性突变，但随着T790M抗性突变的发现，患者逐渐产生耐药性。因此衍生出了第二代及第三代EGFR抑制剂，该类抑制剂主要通过分子上的迈克尔受体与蛋白的半胱氨酸797残基发生共价结合来提高抑制活性。

虽然利用第三代EGFR抑制剂治疗携带有T790M突变的非小细胞肺癌病人有希望，但耐药性也逐渐产生。经过研究发现其耐药性的发生主要是由于Cys797残基发生突变形成Ser797残基，导致第三代抑制剂没办法共价结合到蛋白激酶上。

因此急切需要开发新一代的抑制剂来克服EGFR L858R/T790M/C797S三突变。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的可作用ECFR抑制剂的化合物。

本发明第一方面提供了通式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐：