[发明专利]用于在CNS转移治疗中使用的纳扎替尼

说明书

本发明提供了纳扎替尼或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，用于在治疗或预防中枢神经系统(CNS)转移、脑转移、和/或软脑膜转移中使用，特别地当CNS或脑转移、或软脑膜转移存在于局部晚期或转移性NSCLC的患者中时。

本发明提供了纳扎替尼(nazartinib)或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，用于在治疗或预防选自中枢神经系统(CNS)转移、脑转移、和/或软脑膜转移的转移中使用。特别地，本发明提供了这些用途，其中所述转移是原发性病变诸如非小细胞肺癌(NSCLC)，特别是带有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21(L858R)取代)NSCLC的结果。本发明在患有NSCLC(包括局部晚期或转移性NSCLC)的患者的一线治疗中是特别有用的，该NSCLC带有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21(L858R)取代)。

背景技术

肺癌是全世界最常见的且致命的癌症，其中非小细胞肺癌(NSCLC)大约占肺癌病例的85％。在西方国家，10％-15％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在他们的肿瘤中表达表皮生长因子受体(EGFR)突变，而亚洲国家已报告的比率高达30％-40％。主要致癌EGFR突变(L858R以及ex19del)大约占EGFR突变型NSCLC的85％。

向EGFR突变型患者给予EFGR抑制剂作为一线疗法。然而，大多数患者通常在10至14月内产生获得性抗性。多达50％的带有原发性EGFR突变的NSCLC患者用第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来治疗，第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂也称为第一代TKI，例如埃罗替尼、吉非替尼以及埃克替尼，开发次要的“看门人(gatekeeper)”T790M突变。

已经开发出第二代EGFR TKI(例如阿法替尼以及达克替尼)来试图克服这种抗性的机制。这些是不可逆药剂，其在EGFR ATP位点与半胱氨酸797共价结合。第二代EGFR TKI在临床前模型中对激活[L858R、ex19del]以及获得性T790M突变均有效。然而，它们的临床疗效已被证明是有限的，这可能是由于伴随的野生型(WT)EGFR抑制所引起的严重不良反应。对第二代抑制剂的抗性也很快发展，几乎所有接受第一代和第二代TKI的患者在大约9至13个月后都变得对第一代或第二代TKI中的任何一个具有抗性。

这导致了第三代EGFR TKI的发展，例如纳扎替尼(EGF816)、诺司替尼(rociletinib)、ASP8273以及奥希替尼第三代EGFR TKI是使WT EGFR不受破坏的，并且在激活EGFR突变[L858R，ex19del]以及获得性T790M突变方面也具有相对相等的抑制效力。最近在美国批准奥希替尼用于治疗在EGFR TKI疗法中或所述疗法后仍有进展的晚期EGFR T790M+NSCLC患者。奥希替尼显示一些野生型EGFR抑制。