[发明专利]治疗神经病理性疼痛的方法

说明书

本公开提供了使用(5R)‑5‑(4‑{[(2‑氟苯基)甲基]氧基}苯基)‑L‑脯氨酰胺及其药用盐的治疗方法。

相关申请

本申请要求2018年4月16日提交的美国临时申请号62/658,347的优先权，所述申请的内容特此以引用方式整体并入本文。

背景技术

(2S，5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺在本文中称为式(I)化合物：

其在美国专利7,655,693中被描述为可用于治疗由Nav1.7和/或其他电压门控钠通道亚型的状态依赖性调节所介导的疾病和疾患。

然而，需要开发改善的剂量方案以优化罹患诸如三叉神经痛等病症的患者的治疗并最小化其衰弱性症状。

发明内容

本文提供了通过向接受UGT抑制剂治疗的受试者施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐来治疗由Nav1.7的调节所介导的疾病或疾患的方法。在某些实施方案中，所述疾病或疾患与Nav1.7的缺陷或功能障碍相关联。

本文还提供了通过向受试者施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐来治疗由Nav1.7的调节所介导的疾病或疾患的方法，其中所述受试者正接受UGT抑制剂治疗。在某些实施方案中，所述疾病或疾患与Nav1.7的缺陷或功能障碍相关联。

在一些实施方案中，每天一次(OID)施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，每天两次(BID)施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，每天三次(TID)施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，以约50mg至约400mg的剂量施用(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述疾病或疾患是疼痛。在优选实施方案中，所述疼痛是神经病理性疼痛，诸如糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特异性下背疼痛；疼痛性腰骶神经根病变；多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病变；疱疹后神经痛；三叉神经痛；或由身体创伤、截断术、癌症、毒素或慢性炎性疾患引起的疼痛。

附图说明

图1示出了PK建模图。对于所有剂量，C谷值高于动物炎症模型中的有效剂量。FCA5对应于5mg/kg的口服剂量，其完全逆转了弗氏完全佐剂诱导的炎症模型中的痛觉过敏。FCA1，1mg/kg的口服剂量，是此模型中的最小有效剂量。TGN(三叉神经痛)，PLSR(疼痛性腰骶神经根病变)。

图2示出了300/400mg BID剂量研究的设计。

图3示出了门诊24h SBP(A)和DBP(B)从基线至第36天的变化。

图4示出了具有与基线相比的第36天门诊24h SBP(A)或DBP (B)的变化的观测结果的比例。

图5示出了住院12h SBP(A)和DBP(B)从基线至第35天的变化。

图6示出了用单独的或与丙戊酸组合的BIIB074治疗后BIIB074的算术平均(+/-SD)血浆浓度曲线(ng/mL)。与施用单独的BIIB074相比，施用BIIB074与丙戊酸后，BIIB074的暴露(AUC)增加。C_max无变化。消除时间延长。